背景及概述

噻吩并嘧啶類衍生物是一類具有良好生物活性的稠雜環(huán)化合物，尤其在醫(yī)藥方面得到了大量的研究。由于特定的生理活性以及與喹唑啉酮類、吡咯并嘧啶類衍生物等在結(jié)構(gòu)上的相似性，作為良好的表皮生長因子受體（ EGFR ）絡(luò)氨酸激酶抑制劑、血管表皮生長因子受體（ VEGFR ）激酶抑制劑、磷脂酰肌醇 3（ PI3K ）小分子抑制劑、磷酸二酯酶（ PDE ）抑制劑等引起了人們廣泛的興趣，在殺菌、抗過敏、抗腫瘤等方面的研究也取得了很大進(jìn)展。噻吩[3,2-D]嘧啶的構(gòu)效關(guān)系研究表明擁有吲哚、噻吩并嘧啶、芳香環(huán) 3 種易于變換的部分，高通量篩選具有較好的 VEGFR 和EGFR 雙重抑制活性。2,4-二氯-6,7-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶英文名稱：2,4-Dichloro-6,7-Dihydrothieno[3,2-d]Pyrimidine，中文別名：2,4-二氯-6,7-二氫噻吩[3,2-D]嘧啶，CAS號：74901-69-2，分子式：C6H4Cl2N2S，分子量：207.080，密度：1.613 g/cm3，沸點(diǎn)：329.4ºC at 760 mmHg，是常見的醫(yī)藥化工中間體。

制備

以6,7-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇為起始物料，經(jīng)氯代反應(yīng)制備得到目標(biāo)化合物2,4-二氯-6,7-二氫噻吩[3,2-D]嘧啶[1]。其合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 2,4-二氯-6,7-二氫噻吩[3,2-D]嘧啶合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)操作：

方法一、

將6,7-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇和三氯氧磷溶于乙腈溶液中，溫度從 65 ℃(30～60 min )升到 85 ℃，回流反應(yīng) 1 ～2 h，薄層色譜檢測反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)結(jié)束后停止加熱，冷卻反應(yīng)體系至室溫，反應(yīng)液種加入氨水及乙酸乙酯萃取，有機(jī)相濃縮，得到黃色產(chǎn)物4-氯-7-三氟甲基喹啉粗品，經(jīng)柱層析純化得到2,4-二氯-6,7-二氫噻吩[3,2-D]嘧啶。

方法二、

將6,7-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇加入到三氯氧磷中，攪拌回流，薄層色譜檢測反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)結(jié)束后停止加熱，冷卻后傾入冰水溶液中，過濾，粗產(chǎn)品用碳酸氫鈉重結(jié)晶或用乙酸乙酯：石油醚體系作為洗脫液柱層析得純品2,4-二氯-6,7-二氫噻吩[3,2-D]嘧啶。

參考文獻(xiàn)

[1] BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH; BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH and CO. KG Patent: WO2006/111549 A1, 2006 ;