摘要

替加環(huán)素是一種獨特的甘氨酰環(huán)素類半合成抗菌劑，用于治療由多重耐藥革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原體引起的多種微生物感染。通過在米諾環(huán)素的 9 位添加甘環(huán)酰胺部分，替加環(huán)素避開了主要的四環(huán)素抗性遺傳機制，例如四環(huán)素特異性外排泵獲取和核糖體保護。胃腸外形式的替加環(huán)素被批準用于成人復雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（不包括糖尿病足感染）、復雜的腹內(nèi)感染和社區(qū)獲得性細菌性肺炎。新證據(jù)還表明替加環(huán)素治療嚴重艱難梭菌的有效性感染。替加環(huán)素在體外對Coxiella sPP.、立克次體sPP.和多藥耐藥淋病奈瑟菌菌株表現(xiàn)出易感性，這表明替加環(huán)素可能用于治療由這些病原體引起的感染。除了某些革蘭氏陰性菌固有的或經(jīng)常報告的耐藥性外，替加環(huán)素對多種多重耐藥的醫(yī)院內(nèi)病原體有效。在此，我們總結(jié)了目前關于替加環(huán)素藥代動力學和藥效學、其作用機制、替加環(huán)素耐藥流行病學及其臨床有效性的可用數(shù)據(jù)。

介紹

耐多藥 (MDR) 或廣泛耐藥 (XDR) 細菌病原體的發(fā)病率不斷增加，這是一個主要的公共衛(wèi)生問題，由于住院時間延長、發(fā)病率和死亡率升高，給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了經(jīng)濟負擔。替加環(huán)素是一種四環(huán)素類抗菌劑，用于治療多種微生物 MDR 感染，包括革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌。替加環(huán)素，稱為 GAR-936 或 Tygacil，是個獨特的甘氨酰環(huán)素類半合成藥物，以腸胃外形式給藥，并于 2005 年獲得美國食品和藥物管理局 (FDA) 的批準。后來，在 2010 年，F(xiàn)DA 發(fā)布了一項警告，稱使用替加環(huán)素治療嚴重感染和敗血癥與全因死亡風險增加顯著相關。目前，替加環(huán)素已被批準作為成人單藥治療三種適應癥，包括復雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染 (cSSTI)，不包括糖尿病足感染、復雜性腹腔內(nèi)感染 (cIAI) 和社區(qū)獲得性細菌性肺炎 (CAP) ，最近的證據(jù)表明替加環(huán)素可能有效治療嚴重的艱難梭菌感染。對替加環(huán)素的耐藥性包括染色體或輔助基因編碼機制。在此，我們總結(jié)了目前關于替加環(huán)素藥代動力學和藥效學、其作用機制、替加環(huán)素耐藥流行病學及其臨床有效性的可用數(shù)據(jù)。

結(jié)構(gòu)表征

替加環(huán)素在化學上是 (4 S, 4 aS,5 aR,12aS)- 9- [2-(叔丁基氨基) 乙酰胺]- 4,7-雙(二甲氨基)-l,4,4a,5,5a,6 ,11,12a-八氫-3,10,12,12a-四羥基-1, 1-二氧代-2-萘甲酰胺。其化學式為 C29H39N508，分子量為 585.65 Da 。替加環(huán)素是一種化學修飾的米諾環(huán)素（米諾環(huán)素的 9-叔丁基甘氨酰胺衍生物）。與其他四環(huán)素相比，替加環(huán)素具有廣泛的抗菌活性，這是由于米諾環(huán)素的主要骨架在“D”四環(huán)素環(huán)的 C9 碳原子上增加了一個 N-烷基-甘氨酰氨基側(cè)鏈。

藥代動力學和藥效學

由于腸道吸收不足，替加環(huán)素靜脈給藥；每 12 小時 30–60 分鐘的靜脈滴注。0.1、1 和 15 ug/mL 替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率報告分別為 71%、89% 和 965，并且表現(xiàn)出非線性血漿蛋白結(jié)合行為，因為替加環(huán)素的未結(jié)合部分隨著替加環(huán)素的總濃度 。替加環(huán)素具有全身清除率（0.2 至 0.3 L/h/kg）、分布容積大（7-10 L/kg）以及廣泛分布于各種組織中。替加環(huán)素推薦的標準劑量方案是初始劑量為 100 mg，然后每 12 小時 50 mg。替加環(huán)素治療 cSSTI 或 cIAI 和 CAP 的推薦持續(xù)時間分別為 5-14 天和 7-14天 。

替加環(huán)素主要通過膽汁排泄，并且在人類中具有很長的半衰期 (t1/2)（約 27-42 小時）。替加環(huán)素通過有效和廣泛地穿透體液和組織，例如肺，皮膚，肝，心臟，骨和腎臟達到治療濃度。在標準劑量的 cSSTI 患者中，替加環(huán)素的平均穩(wěn)態(tài)血清濃度相對較低，分別為 0.403 mg/L 和0.633 mg/L。替加環(huán)素藥代動力學數(shù)據(jù)顯示，在膽囊、肺、結(jié)腸、骨和滑膜中，組織與血清中替加環(huán)素濃度之比分別高出 38 倍、8.6 倍、2.1 倍、0.35 倍和 0.58 倍液體，在單次 100 毫克劑量給藥后 4 小時測量 ；在標準治療 1-6 天后，還發(fā)現(xiàn)皮膚和軟組織中組織與替加環(huán)素血清的比率更高。Bhattacharya 等人報道了替加環(huán)素滲透到骨骼中,骨：血清比率；4.77 倍）。來自多項藥代動力學-藥效學 (PK/PD) 分析和臨床試驗的數(shù)據(jù)表明，濃度時間曲線下面積與血清替加環(huán)素濃度的最小抑制濃度 (AUC/MIC) 的比率是治療反應的預測指標 。替加環(huán)素不容易穿過血腦屏障。

實驗數(shù)據(jù)表明，替加環(huán)素表現(xiàn)出時間依賴性殺菌活性，并且在 3 mg/kg 劑量后對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原體具有延長的抗生素后效應 (PAE) 。與米諾環(huán)素相比，替加環(huán)素對受試病原體的PAE 均更長（金黃色葡萄球菌為 3.4-4 小時，大腸桿菌為 1.8-2.9 小時）。

替加環(huán)素通過糞便 (59%) 和尿液 (22%) 中的膽汁排泄從體內(nèi)排出。年齡，性別，和腎功能不出現(xiàn)與替加環(huán)素的藥代動力學干擾，和所需的腎功能不全患者（包括血液透析）無調(diào)整劑量。然而，對于嚴重肝功能不全的患者（ChildPugh C），臨床上需要謹慎使用替加環(huán)素；初始劑量為 100 mg 替加環(huán)素后，應每 12 小時減少 25 mg 維持劑量 。

作用機制

替加環(huán)素是一種抑菌、胃腸外甘氨酰環(huán)素抗生素，與四環(huán)素類藥物具有更強的（5 倍）結(jié)合親和力和結(jié)構(gòu)相似性 。替加環(huán)素的主要作用機制與其他四環(huán)素相似，因為它通過與細菌核糖體 30S 亞基上的螺旋區(qū) (H34) 可逆結(jié)合來抑制細菌蛋白質(zhì)翻譯（即肽鏈的延長）。替加環(huán)素的結(jié)合阻止氨基酸殘基摻入肽鏈和結(jié)果的伸長的肽的形成和細菌生長（圖1）。開發(fā)替加環(huán)素是為了克服四環(huán)素抗性的主要分子機制，例如四環(huán)素特異性外排泵獲得 [例如，tet (A)] 和核糖體保護 [例如，tet (M)]，通過向米諾環(huán)素的9號位靶點。

替加環(huán)素抗菌藥物敏感性試驗

目前，包括肉湯微量稀釋和圓片擴散在內(nèi)的幾種實驗室方法已用于測定替加環(huán)素的體外敏感性。肉湯微量稀釋是檢測替加環(huán)素體外敏感性的參考方法，但根據(jù)臨床和實驗室標準協(xié)會 (CLSI) 和歐洲抗菌藥物敏感性測試委員會 (EUCAST) 指南 ，培養(yǎng)基必須是在使用當天新鮮制備，并且在制作面板時不超過 12 小時。

對于其他腸桿菌，除了大腸桿菌外，替加環(huán)素的活性在變形桿菌屬、摩根氏菌屬和普羅維登西亞屬中不等。在其他物種中可變 。EUCAST、食品和藥物管理局 (FDA)  和英國抗菌化學療法協(xié)會 (BSAC) 推薦的替加環(huán)素解釋性最低抑菌濃度折點見表表格1. CLSI 對替加環(huán)素的解釋性最低抑菌濃度折點不可用。

抗菌活性

四環(huán)素結(jié)構(gòu)的改變導致替加環(huán)素對廣譜革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原體的抗菌活性譜擴大。目前，由于其效力，替加環(huán)素是對MDR細菌病原體的最后線治療選擇，特別是耐碳青霉烯類腸桿菌。替加環(huán)素對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)、產(chǎn)超廣譜 β-內(nèi)酰胺酶 (ESBL) 的腸桿菌和耐青霉素肺炎鏈球菌顯示出良好的活性。

另外，替加環(huán)素是高度活性的抗嗜麥芽，卡他莫拉菌，流感嗜血桿菌，和淋病奈瑟氏球菌。布蘭頓等人研究表明替加環(huán)素對立克次體立克次體有效。

還觀察到對源自急性 Q 熱患者的伯內(nèi)氏 Coxiella burnetii 的抗菌活性。流式細胞術分析數(shù)據(jù)表明，替加環(huán)素對tsutsugamushi 東方菌具有抗菌活性 [(IC50) 0.71 × 10-3 μg/mL]，并且它可能是治療恙蟲病的一種治療選擇。艱難梭菌分離株的易感性在泛歐洲縱向監(jiān)測中得到證實。此外，單獨使用替加環(huán)素或作為口服萬古霉素和靜脈注射甲硝唑聯(lián)合治療的一部分的臨床數(shù)據(jù)表明，其對重度病程患者有效。艱難梭菌感染 (CDI) ；然而，在推薦替加環(huán)素常規(guī)用于治療 CDI 之前，需要進行隨機對照試驗 。

一些病原體，如銅綠假單胞菌、變形桿菌屬。普羅維登斯菌屬和摩根氏菌屬對替加環(huán)素具有內(nèi)在耐藥性，并且已經(jīng)在幾種細菌物種中描述了對替加環(huán)素的獲得性耐藥性的發(fā)展，例如鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬和脆弱擬桿菌。

替加環(huán)素耐藥機制

在過去的幾十年里，世界范圍內(nèi)已經(jīng)報道了替加環(huán)素耐藥性的出現(xiàn)，盡管關于替加環(huán)素耐藥性的分子基礎的可用數(shù)據(jù)相對較少。如體外所示，Tet 蛋白 [例如，Tet(X)、Tet(A)、Tet(K) 和 Tet(M)] 有可能獲得突變，導致敏感性降低（即 MIC 增加），替加環(huán)素 可能通過攜帶多個抗性基因的移動遺傳元件的水平轉(zhuǎn)移。此外，移動的替加環(huán)素抗性tet (X) 基因變異是人類和動物中新出現(xiàn)的替加環(huán)素抗性機制 。Tet(X) 是一種黃素依賴性單加氧酶，起源于擬桿菌屬。并在腸桿菌科和一些不動桿菌屬中檢測到。

在革蘭氏陰性細菌中，AdeABC、AdeFGH、AdeIJK、MexXY 和 AcrAB 等抗性結(jié)節(jié)分裂 (RND) 外排泵的染色體編碼過表達是細菌對替加環(huán)素產(chǎn)生抗性的重要分子機制。

鮑曼不動桿菌

不動桿菌屬中MIC 增加和對替加環(huán)素耐藥的發(fā)生。用AdeABC，AdeFGH，AdeIJK，ABEM的上調(diào)相關聯(lián)，并且阿德德泵并且還存在tetX基因盡管一些研究指出，附加的外排泵或不同的分子機制可能有助于替加環(huán)素抗性。AdeRS 雙組分系統(tǒng)中的核苷酸和氨基酸改變可能導致 adeABC 過表達和替加環(huán)素抗性。此外，發(fā)現(xiàn) BaeSR 系統(tǒng)正調(diào)節(jié) adeA 和 adeB 的表達，并刺激對替加環(huán)素耐藥的菌株。

對替加環(huán)素敏感性降低的其他機制，例如新型 RND 泵、tet (X1) 或tet A 基因的存在、編碼 S-腺苷-L-甲硫氨酸 (SAM) 依賴性甲基轉(zhuǎn)移酶的trm基因突變，以及移碼突變在PLSC基因，對于1-?；?sn-甘油-3-磷酸?；D(zhuǎn)移酶編碼，已在臨床上檢測到的鮑曼不動桿菌菌株。

腸桿菌科

腸桿菌科對替加環(huán)素的固有抗性已在摩根氏菌和奇異變形桿菌中進行了描述，這歸因于多藥 AcrAB 外排泵的組成型上調(diào) 。AcrAB 外排泵及其調(diào)節(jié)基因也在大腸桿菌和克雷伯菌屬中對替加環(huán)素的敏感性降低方面發(fā)揮作用。

目前，SoxS， MarA, RamA,和Rob已被表征為所述的AcrAB泵的全球監(jiān)管在腸桿菌雖然泵的AcrAB過表達的確切機制尚未闡明。

大腸桿菌

替加環(huán)素是大腸桿菌中AcrAB 和 AcrEF 泵的可能底物。AcrAB 泵在大腸桿菌中的生理作用至關重要，它分泌多種親脂性和兩親性抗生素作為底物 。MarA、SoxS 和 Rob 已被建議作為參與大腸桿菌MDR 表型的調(diào)節(jié)劑。大腸桿菌MDR 表型中涉及的主要機制之一是由mar調(diào)節(jié)子介導，該調(diào)節(jié)子刺激 OmPF 外膜孔蛋白的下調(diào)，也刺激 AcrAB 外排泵的上調(diào)。在大腸桿菌，MarA（由局部阻遏物 MarR 控制）作為 AcrAB-TolC 外排泵的正調(diào)節(jié)器。此外，在一些具有高替加環(huán)素 MIC 的大腸桿菌菌株中，已在marR（降低替加環(huán)素敏感性的目標之一）中描述了移碼突變（在第 355 位插入胞嘧啶），導致 MarA 和AcrAB 泵。林克維修斯等人在體外選擇了耐替加環(huán)素的大腸桿菌突變體，并評估了它們的生物適應性和交叉耐藥性。

在具有外排調(diào)控網(wǎng)絡基因（lon、acrR和marR）和相關脂多糖核心生物合成途徑基因（lPcA、rfaE、rfaD、rfaC和rfaF）突變的分離株中鑒定出相對低水平的抗性和高適應度成本。值得注意的是，在替加環(huán)素暴露下大腸桿菌突變的適應度成本可能會降低突變體觸發(fā)成功感染的能力。acrA和tolC降低臨床分離株的適應性和毒力已被滅活的已被描述，這意味著 AcrAB 泵也可能在適應和宿主毒力中發(fā)揮作用。然而，需要更多的體內(nèi)研究來確定這些不同的突變類型如何參與細菌的毒力。

肺炎克雷伯菌

在肺炎克雷伯菌中，替加環(huán)素耐藥性與 RamA 的過度表達廣泛相關 。ramA的上調(diào)與 AcrAB 的過度表達之間存在正相關。然而，尚未描述ramA上調(diào)與 AcrA 表達之間的關聯(lián)。RARA是一種新型的AraC型全球調(diào)節(jié)器經(jīng)由的AcrAB和OqxAB外排泵表達的控制作用，并通過表型MDR在介導肺炎克雷伯。已報告 OqxAB 與替加環(huán)素耐藥性之間沒有顯著相關性。盛等人還提出 RamA 可能是 OqxAB 泵的正調(diào)節(jié)器，因為 ramR 中的變異已被認為是acrAB下調(diào)和替加環(huán)素抗性的機制。新的外排泵操縱子 kPgABC 中的IS5元件整合與替加環(huán)素非敏感性在體內(nèi)快速發(fā)展的新機制相關。維拉等人強調(diào)了核糖體 S10 蛋白突變（rPsJ基因中的一種突變，據(jù)報道可降低革蘭氏陰性和陽性細菌對替加環(huán)素的敏感性）在賦予替加環(huán)素抗性中的作用。此外，肺炎克雷伯菌對替加環(huán)素耐藥的另一條途徑是與 AcrAB 上調(diào)過度表達相關的marA過度表達。據(jù)報道，對攜帶tetA基因的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(CRKP) 菌株的患者進行替加環(huán)素治療失敗。由 Tet 蛋白（主要是 Tet(X)）賦予的其他替加環(huán)素抗性機制已經(jīng)發(fā)表。中國最近進行一項研究中，發(fā)現(xiàn)ramR和tet (A) 外排基因突變是所研究的對替加環(huán)素和碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌分離株的主要替加環(huán)素耐藥機制。

粘質(zhì)沙雷菌

所述SdeXY-HASF外排泵（RND的外排泵家族的一部分）的上調(diào)已經(jīng)與替加環(huán)素抗性相關粘質(zhì)沙雷氏菌。賦予替加環(huán)素抗性的 SdeXY-HasF 外排系統(tǒng)的上調(diào)對環(huán)丙沙星和頭孢匹羅也有活性。另一方面，在實驗突變株中，sdeY和hasF基因的插入獨立失活也導致對環(huán)丙沙星、頭孢匹羅和四環(huán)素的敏感性降低 。

腸桿菌屬

在腸桿菌屬中，涉及 AcrAB 外排泵調(diào)節(jié)的ramA介導機制是替加環(huán)素耐藥性的主要機制。在E. aerogenes和E. cloacae 中，核苷酸突變包括ramR（主要在配體結(jié)合域）中的移碼、缺失和氨基酸變異，導致ramA的過度表達和替加環(huán)素抗性。然而，在陰溝腸桿菌中報道的其他可能的替加環(huán)素抗性替代機制包括ramA過表達而沒有任何 ramR 改變；rarA過表達和 OqxAB 泵的上調(diào)；和通過 SoxS、RobA 和 RamA 上調(diào) AcrAB。需要進一步的體內(nèi)和體外研究來充分表征腸桿菌科細菌中涉及替加環(huán)素耐藥機制的可能的其他外排泵和/或調(diào)節(jié)劑。

沙門氏菌屬

在腸道沙門氏菌，上調(diào)之間的正相關RAMA（通過在失活突變RAMR和的AcrAB的替加環(huán)素具有抗性的連續(xù)過表達）已經(jīng)報道了，雖然如何RAMA在比其他細菌被控制沙門氏菌屬. 目前未知。類似于在碳青霉烯抗替加環(huán)素抗性肺炎克雷伯菌分離株，在突變的組合RAMR和TET（A）的基因也報告了替加環(huán)素抗性沙門氏菌。

銅綠假單胞菌

目前，包括 MexAB-OPrM、MexCD-OPrJ、MexEF-OPrN 和 MexXY-OPrM 在內(nèi)的幾種抗性結(jié)節(jié)分部 (RND) 外排泵已被建議作為銅綠假單胞菌耐藥機制。迪恩等人研究表明 MexXY-OPrM 的過度表達是藥物外流介導的替加環(huán)素耐藥機制。此外，SdeXY 泵的過度表達經(jīng)常是銅綠假單胞菌中替加環(huán)素固有抗性的基礎。此外，還報道了 MDR銅綠假單胞菌分離株中其他外排泵的表達。

革蘭氏陽性菌

關于革蘭氏陽性菌對替加環(huán)素耐藥的數(shù)據(jù)相對較少。多抗微生物擠出蛋白 (MATE) 家族外排泵 MePA 的過度表達已被認為是金黃色葡萄球菌對替加環(huán)素敏感性降低的機制，但不會產(chǎn)生耐藥性。最近，F(xiàn)iedler 等人證實兩種四環(huán)素抗性決定因素、tet (L) 編碼的主要促進劑超家族 (MFS) 泵和 tet (M) 編碼的核糖體保護蛋白的過度表達，賦予腸球菌屬中的替加環(huán)素抗性。替加環(huán)素耐藥機制見圖1。

替加環(huán)素在臨床環(huán)境中的有效性

2010 年 9 月，F(xiàn)DA 不良事件報告系統(tǒng) (FAERS) 報告 與用于治療類似感染的其他抗生素 (3%；110/3646) 相比，替加環(huán)素 (4%；150/3788) 的死亡風險增加。然而，來自一項前瞻性、多中心、非干預性研究的數(shù)據(jù)證明了替加環(huán)素在患有復雜感染的重癥患者群體中的有效性和安全性。在一項回顧性觀察研究中，Kwon 等人評估了替加環(huán)素與粘菌素在 XDR鮑曼不動桿菌中的療效和安全性特征-陽性患者。在治療成功率和死亡率方面，兩個抗生素組之間沒有觀察到差異。在粘菌素組中更常見地觀察到血清肌酐升高和腎毒性患病率 (P ?= 0.028)。另一方面，?294 名接受替加環(huán)素與粘菌素治療的受試者報告了 16.7% 的超額死亡率（60.7 對 44%，95% 置信區(qū)間 0.9-32.4%，P = 0.04）。多重耐藥鮑曼不動桿菌。

2013 年 9 月，F(xiàn)AERS 分析了 10 項僅用于 FDA 批準用途（cSSSI、cIAI、CABP）的臨床試驗的數(shù)據(jù)。該分析顯示，與對照者相比，接受替加環(huán)素治療的受試者的死亡風險更高：分別為 2.5 (66/2640) 和 1.8% (48/2628)。一般來說，死亡是由于感染惡化、感染并發(fā)癥或其他潛在的醫(yī)療條件造成的。

在5 項試驗的薈萃分析中，比較替加環(huán)素單藥治療與聯(lián)合治療治療醫(yī)院獲得性肺炎患者，兩項前瞻性隊列研究的死亡率發(fā)展無顯著差異（OR = 2.22 , 95% CI 0.79–6.20 P ?= 0.13)。

在包括 24 項對照研究的系統(tǒng)評價和薈萃分析中，在 4.6% (91/1961) 的血流感染患者中發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素引起的繼發(fā)性膿毒血癥。替加環(huán)素的全因死亡率和臨床治愈率與對照抗生素藥物相對相似。建議將替加環(huán)素與其他抗菌藥物聯(lián)合使用作為 BSI 高?；颊叩暮线m選擇。然而，替加環(huán)素在治療嚴重感染方面不優(yōu)于對照藥物。

由于多重耐藥性感染的增加，替加環(huán)素已被用于未獲批準的適應癥。在西班牙的一家大學醫(yī)院，三分之一的替加環(huán)素處方未獲批準，主要是作為一種搶救療法，并與其他抗生素同時用于醫(yī)院獲得性肺炎患者；在一家阿根廷醫(yī)院，這一比例為 79%，尤其是在 MDR不動桿菌屬引起的呼吸機相關性肺炎中。在臺北退伍軍人總醫(yī)院，替加環(huán)素用于非食品藥品監(jiān)督管理局批準的適應癥，用于治療醫(yī)療相關肺炎（38, 57.6%）、膿毒血癥（3, 4.5%）、導管相關感染（3, 4.5%)、尿路感染 (4, 6.1%)、骨髓炎 (4, 6.1%) 和其他 (2, 3%)。在土耳其的一所大學醫(yī)院，替加環(huán)素被用于重癥監(jiān)護病房治療耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌的患者。一項在黎巴嫩三級保健醫(yī)院進行的研究報告稱，81% 的危重患者的替加環(huán)素未批準適應癥的結(jié)果不劣于 FDA 批準的適應癥。

在兒科人群中，不建議 18 歲以下的兒童和青少年使用替加環(huán)素。然而，臨床研究報告了替加環(huán)素聯(lián)合其他抗菌藥物治療多重耐藥菌感染的療效，即新生兒的醫(yī)院感染和肝移植受者的耐碳青霉烯革蘭氏陰性菌感染。最近，替加環(huán)素被用于治療一例 5 個月大嬰兒的腦室腹腔分流相關腦膜炎。

不利影響

來自 15 項隨機對照試驗 (RCT) 的現(xiàn)有證據(jù)，包括最近的一項薈萃分析，評估了有關替加環(huán)素與其他抗菌素治療 7689 名成年感染性疾病患者相比的有效性和安全性的可用數(shù)據(jù)。替加環(huán)素組的不良事件和全因死亡率很常見。15 項 RCT 中有 12 項 (6292/7689) 描述了使用替加環(huán)素的各種不良事件。與對照藥物組相比，替加環(huán)素組的不良事件發(fā)生率明顯更高（OR = 1.49，95% CI = 1.23 至 1.80，P ?< 0.0001）。

根據(jù)臨床前動物安全性研究的結(jié)果，替加環(huán)素不被認為具有致畸性 ；然而，據(jù)報道，在大鼠和狗中，白細胞和紅細胞減少、骨髓細胞不足、胎兒體重減少以及胎兒丟失和輕微骨骼異常的發(fā)生率增加?，F(xiàn)在，替加環(huán)素被歸類為 D 級致畸作用，在特定人群中應謹慎使用，包括哺乳母親、孕婦、兒科和嚴重肝功能損害患者。此外，替加環(huán)素的使用可能會影響牙齒發(fā)育，尤其是在懷孕后期和 8 歲以下兒童中使用時，因為它會導致永久性牙齒變色。

人體臨床試驗研究和 FAERS 報告稱，替加環(huán)素給藥后最常見的副作用是胃腸道 (GI) 癥狀，特別是在 18 至 50 歲的成年人中，更可能發(fā)生在女性中，即惡心、嘔吐和腹瀉。進一步報道的與替加環(huán)素給藥相關的副作用是胰腺炎、急性全身性發(fā)疹性膿皰病、靜脈注射部位的局部反應、肝功能增加、血栓性靜脈炎、瘙癢、發(fā)熱、線粒體功能障礙相關的急性代謝性酸中毒腹痛、頭痛、膽汁淤積、黃疸和史蒂文-約翰遜綜合征。

臨床研究表明，與接受萬古霉素/氨曲南治療的患者相比，接受 cSSSI 治療的患者中由替加環(huán)素引起的惡心和嘔吐的發(fā)生率顯著更高（> 4 倍）。然而，在 cIAI 患者中，接受亞胺培南/西司他丁治療的患者的惡心和嘔吐發(fā)生率與接受替加環(huán)素治療的患者相同（替加環(huán)素組為 25%/20%，亞胺培南/西司他丁組為 21%/15%）。在社區(qū)獲得性細菌性肺炎中，替加環(huán)素治療組的胃腸道癥狀發(fā)生率高于左氧氟沙星治療組。

替加環(huán)素相關惡心和嘔吐的作用機制仍不確定，其發(fā)生率與劑量有關 。是否可以通過先發(fā)制人地使用止吐藥作為伴隨藥物（甲氧氯普胺、昂達司瓊、丙氯拉嗪、硫糖鋁和甲芐胺）來預防尚不清楚 。在 2514 名患者中，替加環(huán)素治療期間的總停藥率為 7% ，停藥最常見的是惡心 (1%) 和嘔吐 (1%) 。

III 期臨床試驗在接受替加環(huán)素治療的患者中評估了替加環(huán)素的耐受性和療效（即 100 毫克 IV 負荷劑量，隨后 50 毫克 IV 一次 q12h）。?在 4 項 III 期試驗中的 ≥ 2 項中，替加環(huán)素與對照藥（萬古霉素 + 氨曲南或亞胺培南 / 西司他丁）之間惡心和嘔吐發(fā)生率的差異具有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。

臨床和藥代動力學文獻結(jié)果表明，替加環(huán)素與食物共同給藥可改善胃腸道不良事件；然而，它并沒有改變藥物的藥代動力學。

在胰腺炎中，所有3 期和4 期臨床試驗的數(shù)據(jù)都發(fā)現(xiàn)，接受替加環(huán)素治療的患者和接受對照藥治療的患者之間胰腺炎的發(fā)生率沒有顯著差異 。另一方面，在法國的一項研究中觀察到 20%（病例 = 10）的胰腺炎發(fā)生率顯著升高。替加環(huán)素誘發(fā)胰腺炎的確切機制尚不清楚；然而，一些建議的機制是高甘油三酯血癥和有毒代謝物的形成，它們可能與替加環(huán)素誘導的胰腺炎的發(fā)展有關。

幾項研究還報告了替加環(huán)素引起的凝血功能障礙。一項中國回顧性分析評估了推薦劑量的替加環(huán)素 50 mg q12h 和/或更高劑量 100 mg q12h 對 50 名嚴重感染患者凝血參數(shù)的影響。血漿纖維蛋白原水平?顯著降低 (P < 0.001)，凝血酶原時間 (PT) 和活化部分凝血活酶時間 (aPTT) 的平均值顯著增加 (P?≤ 0.002) 被觀察到。在另一項研究中，在單次 200 mg 負荷劑量的替加環(huán)素給藥后，每天 2 次 100 mg 的異常高劑量觀察到非陰離子間隙急性代謝性酸中毒 (NAGAMA)，通過線粒體毒性發(fā)展；然而，NAGAMA 的機制尚不清楚。對危重患者使用替加環(huán)素時，可能需要對胰腺炎、NAGAMA 和凝血參數(shù)進行常規(guī)監(jiān)測。

相互作用

健康志愿者同時服用替加環(huán)素和華法林（單劑量 25 毫克）導致 R-華法林和 S-華法林的清除率分別降低 40% 和 23%，并且它們的 AUC 從時間外推到無窮大，分別增加了 68% 和 29% 。如果替加環(huán)素與華法林一起給藥，則應使用凝血酶原時間或任何其他合適的抗凝試驗。

各大洲替加環(huán)素耐藥性的流行情況

亞洲

在亞洲，據(jù)報道，在不同的細菌物種中發(fā)生替加環(huán)素耐藥性的比例從 0.% 到 66% 不等，在各個亞洲國家內(nèi)的分布不同（表2）。關于替加環(huán)素耐藥性，最常報道的物種是鮑曼不動桿菌，在以色列發(fā)現(xiàn)的耐藥率高達 66% 。

在腸桿菌科中，據(jù)報道來自巴基斯坦的 NDM-1 陽性分離株對替加環(huán)素的耐藥率為 11%，據(jù)報道對來自臺灣的替加環(huán)素不敏感金屬β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生的分離株耐藥率為 37.9%；發(fā)現(xiàn)對替加環(huán)素耐藥的肺炎克雷伯菌的患病率為1.3% 。替加環(huán)素抗性的報告肺炎克雷伯氏菌從沙特阿拉伯，臺灣，和黎巴嫩; 據(jù)報道，對大腸桿菌、陰溝腸桿菌有進一步的替加環(huán)素耐藥性。在其他革蘭氏陰性菌中，臺灣和中國的嗜麥芽窄食單胞菌和印度90% 的銅綠假單胞菌分離株中報告了替加環(huán)素耐藥性。

對于革蘭氏陽性病原體，Veeraraghavan等人在印度報道了 MRSA 分離株的替加環(huán)素耐藥率為 3%。并在 Sharma等人的研究中發(fā)現(xiàn)53.5% ( n ?= 68) 的金黃色葡萄球菌分離株對替加環(huán)素不敏感。近年來，臺灣地區(qū)觀察到替加環(huán)素和利奈唑胺的最低抑菌濃度呈上升趨勢；然而，對這些藥物具有抗性的菌株很少見 。有趣的是，在肺炎鏈球菌中報道了 2% 的替加環(huán)素耐藥率2004 年至 2010 年間從亞太地區(qū)收集的分離株，而在 2015 年，所有調(diào)查的肺炎鏈球菌分離株都對替加環(huán)素敏感。

歐洲

在歐洲，經(jīng)常在腸桿菌科中研究替加環(huán)素耐藥性（表2）。在產(chǎn)ESBL腸桿菌科細菌，替加環(huán)素抗性據(jù)報道，意大利，比利時，土耳其和法國。薩德等人據(jù)報道，11.4% 的歐洲耐碳青霉烯腸桿菌科細菌對替加環(huán)素不敏感。在法國，23.8% 的分離株對頭孢菌素耐藥的腸桿菌科細菌對替加環(huán)素不敏感。

對于其他革蘭氏陰性病原體，鮑曼不動桿菌以及粘質(zhì)鏈球菌和流感嗜血桿菌報告了對替加環(huán)素的抗性。在革蘭氏陽性病原體中，來自荷蘭的兩株和三株 MRSA 分離株報告了替加環(huán)素耐藥性。在西班牙，在糞腸球菌、糞腸球菌和草綠色鏈球菌 和德國的糞腸球菌中發(fā)現(xiàn)了替加環(huán)素耐藥性。在一項涉及 13 個國家的歐洲范圍內(nèi)的研究中，對厭氧菌中脆弱擬桿菌組的替加環(huán)素耐藥性進行了調(diào)查，檢測到的耐藥率為 1.7%。

美國

在美國，據(jù)報道在高電阻率替加環(huán)素肺炎克雷伯（9.2％），產(chǎn)氣腸桿菌（20.8％），催娩克氏（38.5％），陰溝腸桿菌（25.4％），和粘質(zhì)沙雷氏菌（20.0 %) 。檢測到散發(fā)病例鮑曼不動桿菌和脆弱擬桿菌。在美國和拉丁美洲，產(chǎn) ESBL 的腸桿菌科細菌被證明對替加環(huán)素具有抗性。在革蘭氏陽性病原體中，9% 的患者報告了替加環(huán)素耐藥性墨西哥的金黃色葡萄球菌。

非洲

2004-2016 年間在非洲收集的分離株的替加環(huán)素耐藥率比歐洲（37.4%；240/642）和北美（36.8%；236/642）低 5.8%（37/642）。在 Seifert 等人的研究中，1.1% 的腸桿菌屬。1.3% 的粘質(zhì)鏈球菌分離株具有替加環(huán)素耐藥性 。在該大陸南部，據(jù)報道鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、弗氏梭菌、銅綠假單胞菌和粘質(zhì)鏈球菌對替加環(huán)素產(chǎn)生抗藥性。

結(jié)論

替加環(huán)素是一種獨特的甘氨酰環(huán)素類半合成藥物，旨在克服主要的四環(huán)素耐藥機制。盡管替加環(huán)素被批準用于成人 cSSTI、cIAI 和 CAP，但其治療潛力無疑更廣泛。其對厭氧菌的抗菌活性和對組織的更大滲透有利于治療炎癥性病變和肉芽腫。最近可用的臨床數(shù)據(jù)支持在嚴重的艱難梭菌感染中使用替加環(huán)素。在體外抗菌藥物敏感性試驗表明，許多病原體對替加環(huán)素具有敏感性，包括與醫(yī)療保健感染相關的耐多藥病原體。然而，替加環(huán)素的抑菌活性可能與膿毒癥或嚴重感染患者較高的死亡風險有關