摘要

替加環(huán)素是一種獨(dú)特的甘氨酰環(huán)素類半合成抗菌劑，用于治療由多重耐藥革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原體引起的多種微生物感染。通過在米諾環(huán)素的 9 位添加甘環(huán)酰胺部分，替加環(huán)素避開了主要的四環(huán)素抗性遺傳機(jī)制，例如四環(huán)素特異性外排泵獲取和核糖體保護(hù)。胃腸外形式的替加環(huán)素被批準(zhǔn)用于成人復(fù)雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（不包括糖尿病足感染）、復(fù)雜的腹內(nèi)感染和社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎。新證據(jù)還表明替加環(huán)素治療嚴(yán)重艱難梭菌的有效性感染。替加環(huán)素在體外對Coxiella sPP.、立克次體sPP.和多藥耐藥淋病奈瑟菌菌株表現(xiàn)出易感性，這表明替加環(huán)素可能用于治療由這些病原體引起的感染。除了某些革蘭氏陰性菌固有的或經(jīng)常報(bào)告的耐藥性外，替加環(huán)素對多種多重耐藥的醫(yī)院內(nèi)病原體有效。在此，我們總結(jié)了目前關(guān)于替加環(huán)素藥代動力學(xué)和藥效學(xué)、其作用機(jī)制、替加環(huán)素耐藥流行病學(xué)及其臨床有效性的可用數(shù)據(jù)。

介紹

耐多藥 (MDR) 或廣泛耐藥 (XDR) 細(xì)菌病原體的發(fā)病率不斷增加，這是一個(gè)主要的公共衛(wèi)生問題，由于住院時(shí)間延長、發(fā)病率和死亡率升高，給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。替加環(huán)素是一種四環(huán)素類抗菌劑，用于治療多種微生物 MDR 感染，包括革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌。替加環(huán)素，稱為 GAR-936 或 Tygacil，是個(gè)獨(dú)特的甘氨酰環(huán)素類半合成藥物，以腸胃外形式給藥，并于 2005 年獲得美國食品和藥物管理局 (FDA) 的批準(zhǔn)。后來，在 2010 年，F(xiàn)DA 發(fā)布了一項(xiàng)警告，稱使用替加環(huán)素治療嚴(yán)重感染和敗血癥與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。目前，替加環(huán)素已被批準(zhǔn)作為成人單藥治療三種適應(yīng)癥，包括復(fù)雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染 (cSSTI)，不包括糖尿病足感染、復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染 (cIAI) 和社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎 (CAP) ，最近的證據(jù)表明替加環(huán)素可能有效治療嚴(yán)重的艱難梭菌感染。對替加環(huán)素的耐藥性包括染色體或輔助基因編碼機(jī)制。在此，我們總結(jié)了目前關(guān)于替加環(huán)素藥代動力學(xué)和藥效學(xué)、其作用機(jī)制、替加環(huán)素耐藥流行病學(xué)及其臨床有效性的可用數(shù)據(jù)。

結(jié)構(gòu)表征

替加環(huán)素在化學(xué)上是 (4 S, 4 aS,5 aR,12aS)- 9- [2-(叔丁基氨基) 乙酰胺]- 4,7-雙(二甲氨基)-l,4,4a,5,5a,6 ,11,12a-八氫-3,10,12,12a-四羥基-1, 1-二氧代-2-萘甲酰胺。其化學(xué)式為 C29H39N508，分子量為 585.65 Da 。替加環(huán)素是一種化學(xué)修飾的米諾環(huán)素（米諾環(huán)素的 9-叔丁基甘氨酰胺衍生物）。與其他四環(huán)素相比，替加環(huán)素具有廣泛的抗菌活性，這是由于米諾環(huán)素的主要骨架在“D”四環(huán)素環(huán)的 C9 碳原子上增加了一個(gè) N-烷基-甘氨酰氨基側(cè)鏈。

藥代動力學(xué)和藥效學(xué)

由于腸道吸收不足，替加環(huán)素靜脈給藥；每 12 小時(shí) 30–60 分鐘的靜脈滴注。0.1、1 和 15 ug/mL 替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率報(bào)告分別為 71%、89% 和 965，并且表現(xiàn)出非線性血漿蛋白結(jié)合行為，因?yàn)樘婕迎h(huán)素的未結(jié)合部分隨著替加環(huán)素的總濃度 。替加環(huán)素具有全身清除率（0.2 至 0.3 L/h/kg）、分布容積大（7-10 L/kg）以及廣泛分布于各種組織中。替加環(huán)素推薦的標(biāo)準(zhǔn)劑量方案是初始劑量為 100 mg，然后每 12 小時(shí) 50 mg。替加環(huán)素治療 cSSTI 或 cIAI 和 CAP 的推薦持續(xù)時(shí)間分別為 5-14 天和 7-14天 。

替加環(huán)素主要通過膽汁排泄，并且在人類中具有很長的半衰期 (t1/2)（約 27-42 小時(shí)）。替加環(huán)素通過有效和廣泛地穿透體液和組織，例如肺，皮膚，肝，心臟，骨和腎臟達(dá)到治療濃度。在標(biāo)準(zhǔn)劑量的 cSSTI 患者中，替加環(huán)素的平均穩(wěn)態(tài)血清濃度相對較低，分別為 0.403 mg/L 和0.633 mg/L。替加環(huán)素藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在膽囊、肺、結(jié)腸、骨和滑膜中，組織與血清中替加環(huán)素濃度之比分別高出 38 倍、8.6 倍、2.1 倍、0.35 倍和 0.58 倍液體，在單次 100 毫克劑量給藥后 4 小時(shí)測量 ；在標(biāo)準(zhǔn)治療 1-6 天后，還發(fā)現(xiàn)皮膚和軟組織中組織與替加環(huán)素血清的比率更高。Bhattacharya 等人報(bào)道了替加環(huán)素滲透到骨骼中,骨：血清比率；4.77 倍）。來自多項(xiàng)藥代動力學(xué)-藥效學(xué) (PK/PD) 分析和臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，濃度時(shí)間曲線下面積與血清替加環(huán)素濃度的最小抑制濃度 (AUC/MIC) 的比率是治療反應(yīng)的預(yù)測指標(biāo) 。替加環(huán)素不容易穿過血腦屏障。

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，替加環(huán)素表現(xiàn)出時(shí)間依賴性殺菌活性，并且在 3 mg/kg 劑量后對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原體具有延長的抗生素后效應(yīng) (PAE) 。與米諾環(huán)素相比，替加環(huán)素對受試病原體的PAE 均更長（金黃色葡萄球菌為 3.4-4 小時(shí)，大腸桿菌為 1.8-2.9 小時(shí)）。

替加環(huán)素通過糞便 (59%) 和尿液 (22%) 中的膽汁排泄從體內(nèi)排出。年齡，性別，和腎功能不出現(xiàn)與替加環(huán)素的藥代動力學(xué)干擾，和所需的腎功能不全患者（包括血液透析）無調(diào)整劑量。然而，對于嚴(yán)重肝功能不全的患者（ChildPugh C），臨床上需要謹(jǐn)慎使用替加環(huán)素；初始劑量為 100 mg 替加環(huán)素后，應(yīng)每 12 小時(shí)減少 25 mg 維持劑量 。

作用機(jī)制

替加環(huán)素是一種抑菌、胃腸外甘氨酰環(huán)素抗生素，與四環(huán)素類藥物具有更強(qiáng)的（5 倍）結(jié)合親和力和結(jié)構(gòu)相似性 。替加環(huán)素的主要作用機(jī)制與其他四環(huán)素相似，因?yàn)樗ㄟ^與細(xì)菌核糖體 30S 亞基上的螺旋區(qū) (H34) 可逆結(jié)合來抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)翻譯（即肽鏈的延長）。替加環(huán)素的結(jié)合阻止氨基酸殘基摻入肽鏈和結(jié)果的伸長的肽的形成和細(xì)菌生長（圖1）。開發(fā)替加環(huán)素是為了克服四環(huán)素抗性的主要分子機(jī)制，例如四環(huán)素特異性外排泵獲得 [例如，tet (A)] 和核糖體保護(hù) [例如，tet (M)]，通過向米諾環(huán)素的9號位靶點(diǎn)。

替加環(huán)素抗菌藥物敏感性試驗(yàn)

目前，包括肉湯微量稀釋和圓片擴(kuò)散在內(nèi)的幾種實(shí)驗(yàn)室方法已用于測定替加環(huán)素的體外敏感性。肉湯微量稀釋是檢測替加環(huán)素體外敏感性的參考方法，但根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會 (CLSI) 和歐洲抗菌藥物敏感性測試委員會 (EUCAST) 指南 ，培養(yǎng)基必須是在使用當(dāng)天新鮮制備，并且在制作面板時(shí)不超過 12 小時(shí)。

對于其他腸桿菌，除了大腸桿菌外，替加環(huán)素的活性在變形桿菌屬、摩根氏菌屬和普羅維登西亞屬中不等。在其他物種中可變 。EUCAST、食品和藥物管理局 (FDA)  和英國抗菌化學(xué)療法協(xié)會 (BSAC) 推薦的替加環(huán)素解釋性最低抑菌濃度折點(diǎn)見表表格1. CLSI 對替加環(huán)素的解釋性最低抑菌濃度折點(diǎn)不可用。