應(yīng)用

臨床上廣泛用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、小細胞肺癌的一/二線、胰腺癌的一線/二線的治療。同時，伊立替康也應(yīng)用于晚期胃癌、食管癌、卵巢癌等的治療。

藥理作用

伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物，它是一種無活性的前體藥物，主要代謝部位為肝臟。

伊立替康經(jīng)血液進入人體后，大部分經(jīng)羧酸酯酶（CES）轉(zhuǎn)化成為抗腫瘤能力是其100倍的活性代謝產(chǎn)物SN-38（7-乙基-10-羥基喜樹堿），特異性結(jié)合拓撲異構(gòu)酶I（TOP-1），從而達到抗腫瘤的效果；另一部分在肝細胞內(nèi)經(jīng)CYP3A酶轉(zhuǎn)化為APC和NPC，再經(jīng)CES轉(zhuǎn)化為SN-38達到抗腫瘤作用。

拓撲異構(gòu)酶I誘導(dǎo)可逆性DNA單鏈斷裂，從而使DNA雙鏈結(jié)構(gòu)解螺旋；而伊立替康及其活性代謝物SN-38可與拓撲異構(gòu)酶I-DNA復(fù)合物結(jié)合，從而阻止斷裂單鏈的再連接。

在DNA合成過程中，復(fù)制酶與拓撲異構(gòu)酶I-DNA-CPT-11三聯(lián)復(fù)合物相互作用，通過引起DNA雙鏈斷裂而發(fā)揮細胞毒作用。正常情況下，哺乳動物細胞并不能有效地修復(fù)這種DNA雙鏈斷裂。

藥代動力學(xué)

人體靜脈注射后，伊立替康的血漿濃度呈常指數(shù)消除。平均消除半衰期為6～12小時，活性代謝產(chǎn)物SN-38的消除半衰期為10～20小時。

副作用

伊立替康的常見副作用包括：遲發(fā)性腹瀉（用藥24小時后發(fā)生），中性粒細胞減少，惡心與嘔吐，急性膽堿能綜合征（包括早發(fā)性腹瀉，用藥24小時內(nèi)發(fā)生）；

少數(shù)輕微反應(yīng)有：厭食、腹痛、黏膜炎、乏力、血小板減少癥。其中約有20%以上的患者在接受以伊立替康為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案時出現(xiàn)嚴重的中性粒細胞減少和/或腹瀉。

研究結(jié)果提示，伊立替康的毒性主要是由其活性代謝產(chǎn)物SN-38引起的。SN-38主要與血漿蛋白結(jié)合（結(jié)合率95%），在發(fā)揮完抗腫瘤作用后，活性SN-38主要是通過位于肝臟的UGT1A1（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1）的催化作用而轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的SN-38G（活性約為SN-38的1/50~1/100），后者再通過尿液、膽汁排出；同時UGT1A1亦可參與膽紅素的糖基化轉(zhuǎn)換，進而產(chǎn)生溶解性更高的結(jié)合膽紅素。

遲發(fā)性腹瀉的處理

遲發(fā)性腹瀉是應(yīng)用伊立替康24小時之后出現(xiàn)的化療相關(guān)性腹瀉（CID），發(fā)生率可達90%，3～4級占39%，中位發(fā)生時間未用藥后第5天，平均持續(xù)4天，為劑量限制性毒性，無蓄積性。