背景及概述^[1][2]

甲磺酸伊馬替尼是瑞士 Novartis 公司研發(fā)的全球個根據(jù)腫瘤細(xì)胞活動原理設(shè)計的酪氨酸激酶抑制劑，經(jīng)過廣泛的臨床驗證后，被醫(yī)學(xué)界譽為近年來有重大突破性的口服抗癌藥物。其化學(xué)名為4-( 4-甲基-1-哌嗪) 甲基-N-4-甲基-3-4-( 3-吡啶) -2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸鹽。該藥于2001年在美國首次上市， 商品名為Gleevec，臨床上用于治療慢性粒細(xì)胞性白血病急變期、加速期或 α-干擾素治療失敗后的慢性期患者，不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì) 腫瘤 ( gastro-intestinal stromal tumours，GIST) 患者。2002年2月，美國 FDA 批準(zhǔn)該藥用于治療GIST 患者。

制備^[1]

適應(yīng)癥^[2]

用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急變期；

用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)的成人患者；

用于以下適應(yīng)癥的安全有效性信息主要來自國外研究資料。中國人群數(shù)據(jù)有限。 用于治療成人復(fù)發(fā)的或難治的費城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph+ALL)；

用于治療嗜酸細(xì)胞過多綜合癥(HES)和/或慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病(CEL)伴有FIPlLl-PDGFRα融合激酶的成年患者；

用于治療骨髓增生異常綜合癥/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)伴有血小板衍生生長因子受體(PDGFR)基因重排的成年患者；

用于治療侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥(ASM)，無D816V c-Kit基因突變或未知c-Kit基因突變的成人患者-用于治療不能切除，復(fù)發(fā)的或發(fā)生轉(zhuǎn)移的隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)；

用于Kit(CDll7)陽性GIST手術(shù)切除后具有明顯發(fā)風(fēng)險的成人患者的輔助治療。極低及低復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者不應(yīng)該接受該輔助治療。

不良反應(yīng)^[2]

晚期惡性腫瘤患者可能會出現(xiàn)相互混雜的臨床癥狀，但由于它們與潛在疾病、疾病本身進(jìn)展、以及同時服用多種藥物有關(guān)，因此常難以明確它們的因果關(guān)系。 一般來說，包括兒科在內(nèi)的CML患者長期每日口服本品的耐受性較好。大多數(shù)成年患者在治療的某一時間點會發(fā)生不良事件，但絕大多數(shù)為輕至中度，且臨床試驗中僅2.4％的新診斷患者、4％干擾素治療失敗的晚期慢性期患者、4％干擾素治療失敗的加速期患者以及5％干擾素治療失敗的急變期患者因藥物相關(guān)性不良事件導(dǎo)致治療中斷。GIST研究中，4％的患者因藥物相關(guān)性不良事件而中斷本品治療。詳見說明書。

藥物相互作用^[2]

可改變伊馬替尼血漿濃度的藥物CYP3A4抑制劑：健康受試者同時服用單劑酮康唑 (CYP3A4抑制劑) 后，伊馬替尼的藥物暴露量顯著增加(平均最高血漿濃度(Cmax)和伊馬替尼曲線下面積(AUC)可分別增加26%和40%) 。尚無與其它CYP3A4抑制劑 (如：伊曲康唑、紅霉素和克拉霉素) 同時服用的經(jīng)驗。CYP3A4誘導(dǎo)劑：健康志愿者服用利福平后，伊馬替尼的清除增加3.8倍 (90%可信區(qū)間=3.5-4.3倍) ，但Cmax，AUC(0-24)，和AUC(0-8)，分別下降54%、68%和74%。

在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，同時給予苯妥英藥物后伊馬替尼的血漿濃度降低，從而導(dǎo)致療效減低。在服用酶誘導(dǎo)的抗癲癇藥 (enzyme-inducing anti-epileptic drugs，EIAEDs) 如卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，同時接受本品治療的惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者中亦觀察到類似的結(jié)果。與不同時服用EIAEDs相比，伊馬替尼的AUC降至73%，其它CYP3A4誘導(dǎo)劑如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等，可能有類似問題，因此應(yīng)避免伊馬替尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑同時服用。

在已發(fā)表的兩項研究中，伊馬替尼與含有StJohn麥汁浸膏制劑合用時可導(dǎo)致本品的AUC下降30-32%。甲磺酸伊馬替尼可使下列藥物改變血漿濃度伊馬替尼使辛伐他丁 (CYP3A4底物) 的平均Cmax和AUC分別增加2倍和3.5倍。應(yīng)謹(jǐn)記伊馬替尼可增加經(jīng)CYP3A4代謝的其他藥物 (如苯二氮卓類、雙氫吡啶、鈣通道拮抗劑、和其它HMG-CoA還原酶抑制劑等) 的血漿濃度。因此同時服用本藥和治療窗狹窄的CYP3A4底物 (如環(huán)孢素、匹莫齊特) 時應(yīng)謹(jǐn)慎。在與抑制CYP3A4活性相似的濃度下，伊馬替尼還可在體外抑制CYP2D6的活性，因此在與甲磺酸伊馬替尼同時服用時，有可能增加系統(tǒng)對CYP2D6底物的暴露量，盡管尚未作專門研究，建議慎用。

伊馬替尼在體外還可抑制CYP2C9和CYP2C19的活性，同時服用華法林后可見到凝血酶原時間延長。因此在甲磺酸伊馬替尼治療的始末或更改劑量時，若同時在用雙香豆素，應(yīng)短期監(jiān)測凝血酶原時間。伊馬替尼400mg劑量每天2次對CYP2D6誘導(dǎo)的美托洛爾代謝的抑制作用很弱，美托洛爾的Cmax和AUC大約增加23%。伊馬替尼與CYP2D6誘導(dǎo)劑如美托洛爾合用，似乎不存在藥物間相互作用的危險因素，可不必調(diào)整劑量。體外實驗表明，伊馬替尼可抑制對乙酰氨基酚的O-葡糖醛酸化。應(yīng)警告患者避免使用含有對乙酰氨基酚的非處方藥和處方藥。

注意事項^[2]

已有報道，本品治療的患者有明顯的左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)減少,以及充血性心力衰竭的癥狀。在動物實驗中顯示，c-Abl酶抑制劑能引起心肌細(xì)胞的強(qiáng)烈反應(yīng)．大鼠的致癌性試驗中，已有心肌疾病的報道。因此，對有心血管疾病危險或有心臟疾病的患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，應(yīng)用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應(yīng)首先測左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，在治療期間，患者有明顯的心衰癥狀應(yīng)全面檢查，并根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行相應(yīng)治療。詳見說明書。

主要參考資料

[1]張彥巧, 吳立紅, 孫文濤,等. 甲磺酸伊馬替尼的合成工藝改進(jìn)[J]. 藥學(xué)實踐雜志, 2014, 32(4):290-293.

[2]甲磺酸伊馬替尼膠囊說明書