前言
蛋白激酶幾乎調(diào)節(jié)細(xì)胞生命的所有方面，其表達(dá)的改變或基因的突變會導(dǎo)致癌癥和其他疾病。比如，經(jīng)典的MAP激酶級聯(lián)突變會導(dǎo)致癌癥。從伊馬替尼2001年上市開始，激酶抑制劑藥物已經(jīng)走過了20個年頭。蛋白激酶能否作為藥物靶點此前曾受到許多制藥公司的懷疑。直到1998年伊馬替尼進(jìn)入臨床試驗改變了人們對蛋白激酶作為藥物靶點的看法。從那時起，數(shù)百種蛋白激酶抑制劑被開發(fā)出來，并在人體上進(jìn)行了測試，由此開啟了靶向藥物開發(fā)的時代。
最近，一篇發(fā)表在《Nature Reviews Drug Discovery》雜志上的綜述總結(jié)了這20年激酶藥物發(fā)展及治療的現(xiàn)狀，梳理了抗藥性的原因和可能的解決方法。還預(yù)測了后20年這類藥物發(fā)展的可能性。
2001年，個激酶抑制劑伊馬替尼（格列衛(wèi)）獲得了FDA的批準(zhǔn)。伊馬替尼是首個通過針對特定蛋白激酶開發(fā)的藥物。它是由瑞士諾華公司研制出的、也是人類個用于抗癌的分子靶向藥。
激酶抑制劑獲批現(xiàn)狀
哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)Pasi A. J?nne教授幫我們總結(jié)了自2001年伊馬替尼獲批以來，批準(zhǔn)的76個激酶新藥。
從目前藥物使用來看，除了開發(fā)下一代抑制劑外，也開始通過靶向血管增生、PI3K通路來進(jìn)行治療探索，還通過跟上代藥物或者不同靶點抑制劑、免疫療法進(jìn)行聯(lián)用開發(fā)。目前，激酶抑制劑在一線療法及輔助治療范圍取得了巨大成功。這些化合物對我們現(xiàn)在治療癌癥和非癌癥疾病的方式已經(jīng)產(chǎn)生了重大影響。比如，多個臨床試驗都表明，針對性的對基因型使用基因型導(dǎo)向治療(針對EGFR突變和alk重排的NSCLC)可提高應(yīng)答率和無生存期(PFS)，并減少不良副作用。再比如，血腦屏障是治療晚期腫瘤轉(zhuǎn)移的一大障礙，一些新一代激酶抑制劑包括奧希替尼、阿樂替尼、布加替尼、氯拉替尼、司培卡替尼和卡馬替尼已證明NSCLC患者的臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性。
激酶抑制劑藥物普遍存在的耐藥性
盡管批準(zhǔn)的激酶抑制劑無疑給許多癌癥患者帶來了巨大的好處，但這些藥物并不能治愈。大多數(shù)藥物只能延緩腫瘤的進(jìn)展，因為晚期腫瘤找到逃避途徑來繞過靶標(biāo)抑制，導(dǎo)致耐藥性。對激酶抑制劑的耐藥性可大致分為原發(fā)性耐藥性和獲得性耐藥性。即使腫瘤存在與特定激酶抑制劑致敏相關(guān)的致癌驅(qū)動突變，也不是所有的腫瘤細(xì)胞都有反應(yīng)，而其他細(xì)胞只表現(xiàn)出短暫的獲益時間。這可能是由于腫瘤的外部因素，如藥物對靶激酶產(chǎn)生的抑制不足或與激酶的關(guān)聯(lián)時間不夠長。
原發(fā)性的耐藥。盡管在EGFR突變的NSCLC中存在致瘤依賴，但由于存在新生的MET擴(kuò)增或EGFRT790M突變，一部分患者在使用早期EGFR抑制劑治療時并沒有實現(xiàn)腫瘤收縮，這介導(dǎo)了對這些藥物的主要耐藥性。類似的觀察也出現(xiàn)在其他治療環(huán)境中，包括使用激酶抑制劑的其他類型的癌癥。增加對來自腫瘤組織和血漿的NGS數(shù)據(jù)的獲取將繼續(xù)是關(guān)鍵，并導(dǎo)致對腫瘤分子異質(zhì)性的更深層次的理解。反過來，這將指導(dǎo)解決原發(fā)耐藥性所需的策略，如聯(lián)合療法。
獲得性耐藥性。相對于原發(fā)性耐藥，獲得性耐藥才是更應(yīng)該引起研究者注意的。獲得性耐藥機(jī)制可由靶點蛋白再次突變、獲得“旁路”信號通路或通過組織學(xué)轉(zhuǎn)化引起。如果是腫瘤轉(zhuǎn)移定植成新的腫瘤，則是由腫瘤微環(huán)境生物學(xué)的改變引起，或者是轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞通過尋找抑制劑無法進(jìn)入的避難所(如中樞神經(jīng)系統(tǒng))而逃避抑制劑造成的。
腫瘤細(xì)胞對藥物產(chǎn)生耐藥性的一個普遍機(jī)制是通過增加藥物轉(zhuǎn)運體的表達(dá)和活性，例如多藥耐藥蛋白或腦癌耐藥蛋白，它們積極地將藥物從細(xì)胞中運出。這種機(jī)制也可能阻止激酶抑制藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)達(dá)到臨床有效濃度，因為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中這些藥物轉(zhuǎn)運體有高水平表達(dá)。
值得一提的是獲得性耐藥性的第二個主要機(jī)制：癌細(xì)胞繞過靶向激酶。這可能發(fā)生在另一個激酶(或多個激酶)的過表達(dá)或擴(kuò)增，然后模仿藥物激酶的作用。例如，在非小細(xì)胞肺癌中，腫瘤細(xì)胞通常通過擴(kuò)增編碼MET的基因來對EGFR抑制劑產(chǎn)生反應(yīng)。這些RTK會開啟相同的下游信號通路。如果不受藥物抑制，這些下游信號通路通常也會被突變的EGFR激活(即RAF-MEK-ERK和PI3K-PDK1-AKT通路)。在乳腺癌中，對靶向HER2過表達(dá)的藥物的耐藥性同樣與轉(zhuǎn)向替代RTKs(包括MET、HER3和IGF1R)有關(guān)。比如，在雌激素受體陽性乳腺癌中，對CDK4/CDK6抑制劑ribociclib（瑞博希尼）和palbociclib（帕博希尼）的耐藥性是通過獲得性上調(diào)CDK6及其激活因子cyclin D1，導(dǎo)致這些藥物對CDK6的抑制效果較差。CDK2/cyclin E活性的上調(diào)是palbocicli耐藥的另一個原因，它可以通過聯(lián)合使用CDK2和CDK4/CDK6抑制劑來抑制。
如何破除耐藥？
在過去的20年里，在了解獲得性耐藥性的機(jī)制和制定策略以延長患者的治療受益時間方面取得了相當(dāng)大的進(jìn)展。
一個主要的方法是開發(fā)新一代藥物，不僅具有增強(qiáng)選擇性和減少副作用，而且能夠處理由“看門人”和其他位點突變引起的靶標(biāo)耐藥。這種方法導(dǎo)致了在多種疾病環(huán)境中針對同一靶點的不同藥物的連續(xù)批準(zhǔn)。一個重要的例子，是一種EGFR抑制劑，用于治療由EGFR激酶結(jié)構(gòu)域“看門人”位點T790M突變引起的吉非替尼（gefitinib）和埃洛替尼（erlotinib）的靶向耐藥性。
最初，第二代抑制劑afatinib（阿法替尼）和dacomitinib（達(dá)克替尼）的設(shè)計目的是增強(qiáng)效力，并試圖克服代抑制劑的耐藥限制。盡管這些化合物已被批準(zhǔn)用于臨床，但它們的一個關(guān)鍵缺點是對野生型EGFR活性增加，這加劇了常見的副作用，如皮疹和腹瀉。由于這些副作用限制了大多數(shù)患者的劑量，因此不可能在臨床環(huán)境中使用這些化合物的濃度來有效處理T790M突變。這一挑戰(zhàn)促使幾家公司采取創(chuàng)新策略，開發(fā)專門針對EGFR-T790M突變體的第三代抑制劑，同時保持對初始激活突變的活性，并對野生型EGFR保持足夠的選擇性，以解決afatinib（阿法替尼）和dacomitinib（達(dá)克替尼）的局限性。于是，個第三代EGFR抑制劑osimertinib（奧希替尼）被開發(fā)和批準(zhǔn)。
與化療相比，奧希替尼不僅改善了EGFR-T790M人群的PFS，而且與代抑制劑吉非替尼和厄洛替尼相比，在EGFR突變的一線治療中也改善了PFS。因此，奧希替尼已成為治療的標(biāo)準(zhǔn)，目前被用作EGFR突變NSCLC的一線治療，使所有患者都能受益于生存期的改善，無論他們是否攜帶EGFRT790M突變。然而，盡管奧希替尼有效，癌細(xì)胞仍然發(fā)現(xiàn)獲得性耐藥性的其他途徑來逃脫奧希替尼的抑制，包括EGFRC797S突變，這阻止了奧希替尼與EGFR共價結(jié)合，或通過MET的擴(kuò)增繞過EGFR產(chǎn)生耐藥機(jī)制。因此，需要針對新的突變進(jìn)行藥物設(shè)計和篩選出下一代的抑制劑。
另外，也可以通過開發(fā)新的突變或者繞過途徑通路中的靶點來開發(fā)新的藥物。如果能很清楚的知道耐藥性質(zhì)，利用已有的藥物進(jìn)行聯(lián)用也是一個比較好的選擇。
激酶藥物發(fā)現(xiàn)的未來
激酶藥物現(xiàn)在的適應(yīng)癥已經(jīng)擴(kuò)展到平滑肌松弛和免疫抑制、炎癥和自身免疫性疾病、阿爾茨海默病、帕金森病以及其他由激活蛋白激酶突變引起的疾病。盡管人類基因組編碼的500種蛋白激酶中只有50種被用于癌癥的治療，但Pasi A. J?nne教授仍然認(rèn)為在未來20年，腫瘤將繼續(xù)主導(dǎo)激酶藥物的發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域。而且他和團(tuán)隊還預(yù)測，未來抗癌藥物開發(fā)中靶向的新激酶的數(shù)量只會小幅增加。原因是近年來，驅(qū)動特定癌癥的激酶的新突變還沒有被發(fā)現(xiàn)。
腫瘤基質(zhì)微環(huán)境和免疫生物學(xué)在癌細(xì)胞保護(hù)中的作用將是一個重點研究領(lǐng)域。主要關(guān)注于確定和開發(fā)可以靶向類似于TAM (TYRO3, TYRO3和MER)和 CSF1R的激酶小分子抑制劑。這些激酶在免疫信號傳遞中起關(guān)鍵作用，它們可能補充或取代生物藥物的免疫腫瘤學(xué)方法。
蛋白質(zhì)激酶抑制劑抗體相關(guān)開發(fā)也是一個熱門領(lǐng)域。靶向RTK或其激活配體的抗體已獲批準(zhǔn)多年，例如用于HER2陽性乳腺癌患者的抗HER2抗體曲妥珠單抗(herceptin)和用于實體腫瘤治療的抗VEGF抗體貝伐單抗(Avastin)。那么下一代抗體方法將導(dǎo)致更多藥物獲得批準(zhǔn)，其中將包括雙特異性抗體，可以阻斷不止一個激酶。Amivantamab (JNJ-61186372)是一種由強(qiáng)生開發(fā)的MET/EGFR雙抗，在臨床開發(fā)中已經(jīng)顯示出令人鼓舞的數(shù)據(jù)。國內(nèi)也有很多公司也開發(fā)了相似的產(chǎn)品。去年年底，強(qiáng)生已經(jīng)向FDA以及EMA提交了上市申請，并于今年5月21日獲批上市。抗體藥物偶聯(lián)(ADC)是另一個令人興奮的未來治療平臺，特定的抗體與細(xì)胞毒素相連接。隨著抗HER2 ADC的批準(zhǔn)，臨床概念的證明已經(jīng)實現(xiàn)，例如用于乳腺癌的恩美曲妥珠單抗（T-DM1）和Enhertu（DS8201），是曲妥珠單抗分別連接emtansine (一種細(xì)胞毒微管抑制劑)和deruxtecan (一種拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑)。
參考出處
1. Kinase drug discovery 20 years after imatinib: progress and future directions.
2. Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations in lung cancer: preclinical and clinical data.