【背景及概述】[1][2]
乳腺癌是絕經(jīng)期婦女常見的惡性腫瘤，現(xiàn)已居婦女惡性腫瘤的首位。近年來我國乳腺癌患者逐年增加，已成為一種嚴(yán)重危害婦女健康的惡性腫瘤。激素治療是受到廣泛認(rèn)可的治療手段，尤其是用于治療雌激素受體呈陽性的腫瘤。芳香化酶抑制劑為激素治療提供了新的選擇。雌激素受體陽性腫瘤處于亞穩(wěn)定期且惡化并不迅速時，他莫西芬作為抗雌激素類藥物為這一階段治療的首選藥物。但是據(jù)臨床試驗得出結(jié)論，在使用他莫西芬治療約5 年后，其將失去療效，甚至可能對機體產(chǎn)生毒害作用。而依西美坦作為目前惟一的芳香化酶滅活劑，與其它芳香化酶抑制劑有較大區(qū)別。
依西美坦(exemestane ，F(xiàn)CE 24304)，化學(xué)名為6-亞甲基雄甾-1 ，4-二烯-3 ，17-二酮，商品名為Aromasin，是由意大利Pharmacia &Upjoin 公司研究開發(fā)的第三代芳香酶抑制劑。于1999 年4 月在英國首次被批準(zhǔn)上市，并陸續(xù)在美國、德國、瑞士、加拿大和北歐國家上市，臨床上主要用于絕經(jīng)后婦女晚期乳腺癌的治療，作用機制為與芳香化酶的底物結(jié)合位點不可逆的結(jié)合，使芳香化酶失活從而降低血漿中雌激素水平。依西美坦具有強而專一的芳香化酶抑制作用，作為絕經(jīng)后婦女雌激素依賴型乳腺癌患者的二線和三線治療藥物，其在縮小腫瘤、延長存活率和病情穩(wěn)定率的方面優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法，不良反應(yīng)少，顯示了良好的應(yīng)用前景。
【藥理作用】[3]
乳腺癌細(xì)胞的生長可依賴于雌激素的存在，女性絕經(jīng)期后循環(huán)中的雌激素(雌酮和雌二醇)主要由外周組織中的芳香酶將腎上腺和卵巢中的雄激素(雄烯二酮及睪酮)轉(zhuǎn)化而來。通過抑制芳香酶來阻止雌激素生成是一種有效的選擇性治療絕經(jīng)后激素依賴性乳腺癌的方法。依西美坦為一種不可逆性甾體類芳香酶滅活劑，結(jié)構(gòu)上與該酶的自然底物雄烯二酮相似，為芳香酶的偽底物，可通過不可逆地與該酶的活性位點結(jié)合而使其失活，從而明顯降低絕經(jīng)婦女血液循環(huán)中的雌激素水平，但對腎上腺中皮質(zhì)類固醇和醛固酮的生物合成無明顯影響。在高于抑制芳香酶作用濃度的600倍時，對類固醇生成途徑中的其他酶不產(chǎn)生明顯影響。
【藥代動力學(xué)[4]
本品口服吸收迅速，吸收受食物影響，口服生物利用度為 42%。絕經(jīng)后婦女對藥物的吸收率比健康受試者高，患者口服本品后2～4小時達血藥峰濃度，達峰時間平均為1.2小時，比健康受試者(2.9小時)短。主要與 α1-酸性糖蛋白及蛋白結(jié)合，總蛋白結(jié)合率為90%。主要經(jīng)肝臟代射，代謝物為無活性的17- 氫依西美坦，清除半衰期為24小時。主要經(jīng)尿液或糞便排出，各占服藥量的42%。
【適應(yīng)癥[3]
適用于雌孕激素受體陽性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌。
【規(guī)格】[3]
片劑：25mg。膠囊劑：25mg。
【用法用量】[3]
一次25mg，一日1次，飯后口服。輕度肝、腎功能不全者不需調(diào)整給藥劑量。
【不良反應(yīng)】[3]
本品主要不良反應(yīng)有惡心、口干、便秘、腹瀉、頭暈、失眠、皮疹、疲勞、發(fā)熱、浮腫、疼痛、嘔吐、腹痛、食欲增加、體重增加等。其次文獻報道還有高血壓、抑郁、焦慮、呼吸困難、咳嗽等。其他還有淋巴細(xì)胞計數(shù)下降、肝功能指標(biāo)(如丙氨酸轉(zhuǎn)移酶等)異常等。
【藥物相互作用】[3]
1. 本品不可與雌激素類藥物合用，以免拮抗本品的藥效作用。
2. 依西美坦主要經(jīng)CYP3A4代謝，但其與強效的CYP3A4抑制劑(酮康唑)合用時，本品的藥動學(xué)未發(fā)生改變，因此似乎CYP同工酶抑制劑對本品的藥動學(xué)無顯著影響，但不排除已知的CYP3A4誘導(dǎo)劑降低血漿中依西美坦?jié)舛鹊目赡苄浴?/p>
【注意事項】[3]
1. 絕經(jīng)前的婦女一般不用依西美坦片劑。
2. 中重度肝功能、腎功能不全者慎用。超量服用依西美坦可使其非致命性不良反應(yīng)增加。
3. FDA對本藥的妊娠安全性分級為D級。
4. 老年用藥無特別注意事項。
【禁忌】[3]
1. 對本藥過敏者禁用。
2. 孕婦、哺乳期婦女、兒童禁用。
【制備】[5]
方法1：以雄甾-4-烯-3，17-二酮為原料，在甲縮醛，三氯氧磷存在下加熱回流反應(yīng)6小時，得雄甾-6-亞甲基-4-烯-3，17-二酮，收率36％，再經(jīng)二氯二氰基苯醌(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，簡稱DDQ)脫氫即得成品，二步總收率10-20％。
方法2：以雄甾-4-烯-3，17-二酮為原料，經(jīng)6位亞甲基化后再經(jīng)溴代，二次脫溴而得。
方法3：以1，2-去氫睪丸素為原料，經(jīng)6位亞甲基化，Jones試劑氧化而得，總收率25 ％左右。
方法4：包括6-亞甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮的合成、用上述中間體來合成粗品依西美坦及粗品依西美坦的精制三個步驟：
1）6-亞甲基一雄甾-4-烯3，17-二酮的合成包括如下步驟：
A. 將雄烯二酮、四氫呋哺、無水乙醇、原甲酸三乙酯、對甲苯磺酸依次加入反應(yīng)器內(nèi)，40-45℃攪拌反應(yīng)1小時后加入對甲苯磺酸，反應(yīng)1小時；
B. 加入N-甲基苯胺、37％甲醛，并維持此溫度反應(yīng)2小時，冷至20℃以下，滴加濃鹽酸，加畢，繼續(xù)反應(yīng)1小時，冷至0-5℃；
C. 加水，再攪拌反應(yīng)1小時，抽濾，水洗，干燥后得黃色固體狀的6-亞甲基- 雄甾-4-烯3，17-二酮；
2）依西美坦的合成包括如下步驟：
A. 將6-亞甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮、甲苯、3，5-二硝基苯甲酸加熱至回流；
B. 分批加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)，繼續(xù)回流5小時，冷至室溫，抽濾；
C. 濾液先后用5％氫氧化鈉溶液，10％硫酸溶液，飽和碳酸氫鈉液及飽和氯化鈉溶液洗滌，回收溶劑，即得粗品依西美坦；
3）粗品依西美坦的精制包括如下步驟：
A. 在依西美坦粗品中加丙酮，再加水100ml，用活性炭脫色，過濾；
B. 減壓回收部分丙酮-水后，析出淡黃色固體，收集固體；
C. 用乙醇-水重結(jié)晶，所得結(jié)晶再次用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得白色或類白色結(jié)晶狀成品依西美坦。
【主要參考資料】
[1] 趙菲, 姜軍. 依西美坦治療乳腺癌的臨床研究進展[J]. 中國普外基礎(chǔ)與臨床雜誌, 2006, 13(6): 741-744.
[2] 陳國廣, 陳璟, 萬紅貴, 等. 新型抗腫瘤藥物依西美坦[J]. 中國新藥雜志, 2003, 12(3): 182-185.
[3] 新編臨床藥物學(xué)
[4] 實用藥物手冊
[5] 黃海燕；宋祥珍；顧天明.一種依西美坦的合成工藝. CN02138489.4，申請日
2002-10-24