肝細(xì)胞癌（HCC）是成年人最常見的慢性癌癥，也是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。手術(shù)切除腫瘤以及肝移植被廣泛運(yùn)用于HCC患者的臨床治療種，然而HCC患者的預(yù)后結(jié)果卻差強(qiáng)人意，其中很重要的原因是由于腫瘤細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性，因此，新型化療藥物的研究迫在眉睫。

組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi）對小鼠的體內(nèi)的腫瘤具有有效和顯著的抑制作用。羅米地辛是將其從革蘭氏陰性細(xì)菌中分離的HDACis，也被稱為968號青紫色桿菌號，羅米地辛是目前臨床領(lǐng)域針對外周T細(xì)胞淋巴瘤，應(yīng)用最成功和使用最廣泛的HDACi之一。然而，羅米地辛在包括HCC在內(nèi)的實(shí)體腫瘤治療中的作用仍處在在研究階段。

研究表明：HDACi通過激活多種癌細(xì)胞中凋亡細(xì)胞，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。細(xì)胞凋亡是一種活躍的細(xì)胞死亡形式，它是由幾種抗癌化療藥物引起的。Caspase-9是半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）家族的重要成員，進(jìn)一步激活其他caspase成員，包括激活caspase級聯(lián)機(jī)制，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Caspase-3是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵執(zhí)行者，因?yàn)樗谠S多關(guān)鍵蛋白質(zhì)如核酶聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）的蛋白水解分離中起極其重要的作用。

細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERKs），c-Jun N末端激酶（JNKs）和p38 MAPKs在蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng)中的作用在細(xì)胞生長，分化和凋亡的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。Erk信號通路可以響應(yīng)多種細(xì)胞外刺激（如生長因子，有絲分裂原和細(xì)胞因子）而被激活，是癌癥診斷和治療的重要靶點(diǎn)。JNK有效且優(yōu)先被各種環(huán)境壓力因子激活，包括紫外線，神經(jīng)酰胺和炎性細(xì)胞因子。當(dāng)JNK作為二聚體激活時，它可以轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核并通過其對c-Jun的作用調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。

在本研究中，用羅米地辛和DMSO（陰性對照）和5-氟尿嘧啶（陽性對照）培養(yǎng)人體HCC細(xì)胞系。然后通過細(xì)胞增殖試驗(yàn)和流式細(xì)胞術(shù)測定細(xì)胞的活力和凋亡。通過蛋白質(zhì)印跡測量蛋白質(zhì)濃度和表達(dá)變化。隨后，將Huh7細(xì)胞皮下接種到裸鼠中，用于進(jìn)一步探測羅米地辛在體內(nèi)的腫瘤抑制作用。羅米地辛治療導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯在G2/M期。G2/M期阻滯通過p21/cdc25C/cdc2/cyclinB蛋白的改變抑制HCC細(xì)胞的增殖。與羅米地辛組相比，陰性對照組的腫瘤大小顯著更大，并且在羅米地辛組中未觀察到體重的顯著減少。

通過實(shí)驗(yàn)可以證實(shí)羅米地辛對HCC細(xì)胞生長抑制的途徑以及藥理學(xué)原理。需要進(jìn)一步的研究來確定羅米地辛敏感性和抗性的分子基礎(chǔ)，這可能會促進(jìn)有效組合治療策略的發(fā)展。生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，由于中國是HCC治療的重要中心之一，研究小組計(jì)劃進(jìn)行首次人體研究，以研究羅米地辛在HCC患者中的安全性，初步療效，藥效學(xué)和藥代動力學(xué)。