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非諾貝特不良反應(yīng)是什么?

2020/10/23 9:04:26

非諾貝特的不良反應(yīng)主要集中在胃腸消化功能失調(diào)、轉(zhuǎn)氨酶升高和肌肉功能失調(diào),少數(shù)患者還可能出現(xiàn)過敏性皮膚反應(yīng)、頭痛、眩暈及性功能障礙等。 

【概述】

非諾貝特(Fenofibrate,2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸異丙脂),又稱普魯脂芬,為第二代苯氧乙酸類調(diào)脂藥,非諾貝特除了調(diào)節(jié)血脂異常外,還有增強(qiáng)胰島素敏感性的作用,糾正高脂飲食引起的胰島素抵抗大鼠及遺傳相關(guān)胰島素抵抗大鼠的高胰島素血癥,改善胰島素的作用,促進(jìn)葡萄糖的利用,抗凝作用,對(duì)血管炎癥的作用,抗動(dòng)脈粥樣硬化作用,對(duì)心臟的保護(hù)作用,改善代謝綜合癥的各種異常,可以改善代謝綜合癥患者的高脂血癥、高血壓及高胰島素血癥,改善微量白蛋白尿的作用,改善高尿酸血癥的作用,阻止血管緊張素導(dǎo)致高血壓的發(fā)展,用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化,非諾貝特在2型糖尿病中也有諸多的應(yīng)用。

【理化性質(zhì)】

非諾貝特為白色或類白色結(jié)晶性粉末,無臭,無味; 在三氯甲烷中極易溶解,在丙酮或乙醚中易溶,在乙醇中略溶,在水中幾乎不溶;熔點(diǎn)為78~82 ℃ 。

【藥理作用】

1.調(diào)脂作用 非諾貝特可使總甘油三酯(TG)水平降低25%~59%,使高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)水平升高1%~34%,總膽固醇(TC)水平下降6%~27%,臨床用于TG升高或以TG升高為主的混合型高脂血癥及低HDL-C的高脂血癥治療。 非諾貝特在降低TG和升高HDL-C的功效上顯著優(yōu)于他汀類藥物,由于糖尿病患者單純性血脂異常較為少見,其常見血脂譜為TC增高、HDL-C降低、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)升高或正常,因此,非諾貝特在糖尿病患者脂質(zhì)異常的治療中臨床療效顯著。另外,由于其與他汀類藥物作用機(jī)制不同,他汀類藥物能顯著降低TC和LDL-C,兩者聯(lián)用可形成療效互補(bǔ)。因此臨床上可見非諾貝特與阿托伐他汀、辛伐他汀等他汀類藥物合用,以調(diào)整混合型高脂血癥患者的血脂譜。

2.非調(diào)脂作用 非諾貝特除具有調(diào)血脂作用外,還具有抗炎、降低纖維蛋白原水平以及預(yù)防性的神經(jīng)保護(hù)作用,因此對(duì)降低心血管疾病的發(fā)病危險(xiǎn)亦有幫助。 非諾貝特獨(dú)特的非調(diào)脂作用還包括增強(qiáng)胰島素敏感性、增加骨密度、改善微量白蛋白尿及改善高尿酸血癥等,這些作用可同時(shí)改善患者多癥并存的異常。因此,非諾貝特尤其適合調(diào)節(jié)具有2型糖尿病或代謝綜合征患者的血脂異常。

3.抗腫瘤作用 非諾貝特通過PPAR-α受體抑制腫瘤壞死因子(TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)因子單核細(xì)胞的表達(dá),并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化以及凋亡。

4.改善血管內(nèi)皮功能和抑制炎癥反應(yīng) 非諾貝特的抗炎作用主要是通過抑制內(nèi)皮單核細(xì)胞粘附和細(xì)胞粘附因子的表達(dá)。

5.抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 非諾貝特使PPAR-α受體通過SIRT1等基因的表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥,抑制脂肪細(xì)胞肥大,抗衰老,改善心血管平滑肌的張力,預(yù)防栓塞。

6.治療原發(fā)性肝硬化 非諾貝特具有輔助改善原發(fā)性肝硬化,是肝硬化疾病的一種新穎療法。

7.其他藥理活性 非諾貝特增強(qiáng)凝血因子且和血小板的活性,降低纖維蛋白原的濃度,從而發(fā)揮抗凝血和促進(jìn)纖溶的作用,減輕心臟負(fù)荷。還被用于治療小兒燒傷,其作用機(jī)理關(guān)于線粒體的功能,葡萄糖氧化的程度和胰島素骨骼肌中胰島素信號(hào)的敏感性。在嚴(yán)重?zé)齻颊叩拈L期使用非諾貝特可改善高血糖和胰島素抗性,以及改善傷口愈合,減少細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激。

【作用機(jī)理】

1.抑制HMGCoA還原酶,減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成。

2.增加肝細(xì)胞膜上低密度脂蛋白(LDL)受體的數(shù)量,加速LDL由血液中轉(zhuǎn)移到肝細(xì)胞內(nèi),從而促進(jìn)血液中膽固醇的清除,并改善葡萄糖耐量。

3.增加脂蛋白脂醛的活性,促進(jìn)極低密度脂蛋白(VLDL)的分解,由此降低血液中甘油三酯的濃度。此外,通過抑制膽固醇的酯化、減少血小板的聚集和抑制血小板源生長因子等作用,可預(yù)防或延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

非諾貝特為前體藥物,口服吸收后其酯鍵即被組織及血漿中的酯酶迅速、完全水解,形成活性代謝產(chǎn)物非諾內(nèi)特酸,因而在血漿中未發(fā)現(xiàn)原形藥物的存在。不同劑型非諾貝特在體內(nèi)的吸收程度差異較大。含200mg非諾貝特的微粉化膠囊一日1次服用,約5小時(shí)可達(dá)最高血漿濃度,平均血漿濃度為15μg/mL;含160mg非諾貝特的微膜包衣片,最高血藥濃度為12.2μg/mL,且相比禁食狀態(tài),進(jìn)食狀態(tài)下吸收可增加35%。以上兩者均需餐后服用。劑量為145mg的納米結(jié)晶片劑與上述制劑生物等效,但其吸收并不受飲食影響。 非諾貝特主要以非諾貝特酸及其葡糖醛酸的形式消除,清除半衰期約為20小時(shí),據(jù)同位素標(biāo)記結(jié)果分析,約60%隨尿液排泄,25%由皮膚排泄,腎臟是其主要的排泄器官。非諾貝特酸血漿蛋白結(jié)合率高(>99%),故當(dāng)劑量過大引起毒副反應(yīng)時(shí),血液透析并不能將其清除,表觀分布容積為0.89L/kg。

【制備方法】

1.在500mL四口燒瓶中加入非諾貝特酸63.75g、異丙醇69mL和帶水劑甲苯100mL,攪拌、加熱,待反應(yīng)液達(dá)到指定的溫度后,取樣測(cè)定反應(yīng)液的初始酸值,同時(shí)向四口燒瓶中加入催化劑10g,并開始計(jì)時(shí),每隔一定時(shí)間取樣測(cè)定酸值。在沸騰的狀態(tài)下,將反應(yīng)生成的水與甲苯共沸蒸出,在分水器中分出水相,甲苯回流。隨著反應(yīng)的進(jìn)行,反應(yīng)液溫度逐漸升高,控制反應(yīng)液溫度在110℃以內(nèi),反應(yīng)一定時(shí)間后停止反應(yīng)。反應(yīng)液經(jīng)冷卻、過濾出催化劑,用質(zhì)量濃度為3%-4%氫氧化鈉溶液中和至pH=7-8,靜置分層,下層液經(jīng)過蒸餾、精餾,回收得到異丙醇繼續(xù)用于本反應(yīng)。上層液用適量的無水硫酸鈉干燥至澄清,取清液,先常壓再減壓蒸餾出帶水劑甲苯,蒸出的甲苯循環(huán)使用。將物料冷卻至50℃,加入異丙醇溶解、降溫、抽濾、干燥得微黃色結(jié)晶性粉末,用異丙醇進(jìn)行提純,得白色或類白色固體產(chǎn)品,即非諾貝特。

非諾貝特的合成路線
圖1為非諾貝特的合成路線

2.在裝有分水器、攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的四口圓底燒瓶中,加入非諾貝特酸(32g,0.1mol)、異丙醇(18g,0.3mol)、帶水劑二甲苯(40mL,0.3mol)和催化劑一水合硫酸氫鈉(NaHSO4?H2O)(3.5g,0.025mol),檢查裝置氣密性后,搖勻后,取樣測(cè)定其酸值,用套式恒溫器緩緩加熱,控制回流速度,使蒸氣浸潤面不超過冷凝管下端的個(gè)球,至分水器中出現(xiàn)冷凝液時(shí)開始計(jì)時(shí),生成的水與帶水劑共沸,冷凝后水經(jīng)分水器分出,而帶水劑返回到反應(yīng)系統(tǒng)中,每隔一定的時(shí)間取少量反應(yīng)液測(cè)定其酸值,至分出的水量達(dá)理論量時(shí),或無水分出時(shí),酯化結(jié)束,稍冷后又取樣測(cè)定其酸值。將分水器下面的水層分出,記錄出水量。反應(yīng)結(jié)束后,冷卻,放出水層,冷卻后合并反應(yīng)液與分水器中的有機(jī)層,將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入蒸餾燒瓶中進(jìn)行蒸餾,催化劑硫酸氫鈉成固體留在反應(yīng)瓶中。有機(jī)層用5%碳酸氫鈉溶液(反應(yīng)液溫度>70℃)進(jìn)行中和,分去水層,洗滌至中性,再以飽和食鹽水洗滌,用熱水洗滌反應(yīng)液2~3次使之呈中性,用適量的無水硫酸鈉干燥至澄清,取清液,先常壓蒸出帶水劑二甲苯,再減壓蒸餾,真空度為0.09MPa,最終溫度控制在不超過160℃,無餾出物時(shí),停止加熱,停止抽真空,蒸出的二甲苯循環(huán)使用。將上述物料冷卻至60℃,加入異丙醇,溶解完畢,降溫析出非諾貝特,抽濾、干燥后得微黃色結(jié)晶性粉末,用異丙醇進(jìn)行重結(jié)晶,得白色或類白色固體產(chǎn)品,即非諾貝特。

【應(yīng)用】 

非諾貝特具有顯著降低高脂血癥患者血漿三酞甘油(TG)、降低血漿總膽固醇(TC)及升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL一c)等調(diào)脂作用。研究表明,非諾貝特還具有抗凝血、促進(jìn)纖溶、抗感染、抗氧化及改善內(nèi)皮細(xì)胞功能等抗動(dòng)脈粥樣硬化作用及預(yù)防急性心肌及腦組織缺血損傷、改善胰島素抵抗、治療糖尿病及其并發(fā)癥和心、腦血管疾病等調(diào)脂以外的作用。用于療血脂異常和預(yù)防心血管疾病。

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