【背景及概述】[1][2]
血吸蟲(chóng)病是一種嚴(yán)重危害人類健康，影響社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的被忽略的熱帶病。目前，全世界共有76個(gè)國(guó)家和地區(qū)流行血吸蟲(chóng)病，感染者近2億，近8億居民面臨感染威脅 j。我國(guó)主要流行日本血吸蟲(chóng)病，截至2010年底，全國(guó)共有血吸蟲(chóng)病流行縣453個(gè)，血吸蟲(chóng)患者32．58萬(wàn) 。
吡喹酮(praziquantel) 是70年代國(guó)外發(fā)現(xiàn)的廣譜驅(qū)蟲(chóng)的合成藥，1977年報(bào)道對(duì)血吸蟲(chóng)病有效后，國(guó)內(nèi)于同年試制，并證實(shí)對(duì)日本血吸蟲(chóng)病療效顯著，本品為無(wú)色晶形粉末，無(wú)臭微苦，正常條件下很穩(wěn)定?？扇苡诼确?、二甲基亞砜等有機(jī)溶劑中，稍溶于乙醇，難溶于水。體內(nèi)與體外試驗(yàn)的組織化學(xué)觀察結(jié)果表明，血吸蟲(chóng)經(jīng)該藥作用后，蟲(chóng)體糖原明顯減少，核糖核酸及堿性磷酸酶亦見(jiàn)下降，而堿性蛋白質(zhì)反應(yīng)或酸性磷酸酶的活力則增加。又認(rèn)為藥物作用于蟲(chóng)體后，蟲(chóng)的體表皮層很快變性，蟲(chóng)的體表抗原顯露，以致不能逃避宿主的免疫攻擊。藥物亦能促使蟲(chóng)體肝移迅速，動(dòng)物試驗(yàn)證明，血濃度達(dá)到0.3μg/ml時(shí)，即有殺蟲(chóng)效果，治療指數(shù)亦高，藥易被腸道吸收，2小時(shí)左右血中濃度達(dá)高峰，體內(nèi)分布肝內(nèi)濃度最高，藥被代謝后的代謝產(chǎn)物大多在24小時(shí)內(nèi)經(jīng)腎臟排出，無(wú)蓄積作用。本品對(duì)曼氏和日本血吸蟲(chóng)最初進(jìn)入皮內(nèi)的童蟲(chóng)，亦有明顯作用，低濃度時(shí)，能殺死毛蚴和尾蚴，并能抑制螺體的血吸蟲(chóng)幼蟲(chóng)發(fā)育為尾蚴。吡喹酮對(duì)血吸蟲(chóng)病有很好治療作用外，亦對(duì)華枝睪吸蟲(chóng)病，肺吸蟲(chóng)病及絳蟲(chóng)病都有滿意療效。
【適應(yīng)癥】[3]
1.用于多種腸道寄生蟲(chóng)病。本品對(duì)日本血吸蟲(chóng)、曼氏血吸蟲(chóng)和埃及血吸蟲(chóng)、華支睪吸蟲(chóng)、肺吸蟲(chóng)、姜片蟲(chóng)、絳蟲(chóng)和囊蟲(chóng)等多種寄生蟲(chóng)，均有驅(qū)殺作用。
2. 用于預(yù)防血吸蟲(chóng)感染。外用調(diào)搽皮膚，可用于預(yù)防血吸蟲(chóng)感染。
【規(guī)格】[4]
片劑：0.2g。
【用法用量】[4]
1.血吸蟲(chóng)?。郝匝x(chóng)病和大多數(shù)晚期血吸蟲(chóng)病常規(guī)采用總劑量60mg/kg，1～2日療法，每日量分2～3次餐間服：對(duì)輕、中度感染和一般情況良好者可采用總劑量40mg/kg，一劑療法；對(duì)重度感染或小兒患者總劑量酌增；急性血吸蟲(chóng)病患者總劑量120mg/kg，分4天服，每日劑量分2～3次服。體重均以60kg為限。
2.華支睪吸蟲(chóng)病：25mg/ kg，每日3次，連服1～3日；
3.肺吸蟲(chóng)病：25mg/kg，每日3次，連服2日；
4. 姜片蟲(chóng)?。?5mg/kg，頓服。
5.牛肉絳蟲(chóng)病和豬肉絳蟲(chóng)?。?0mg/kg，頓服；
6. 短小膜殼絳蟲(chóng)和闊節(jié)裂頭蟲(chóng)?。?5mg/kg，頓服；7.治療囊蟲(chóng)?。嚎倓┝?20 ～180mg/kg，療程3～6日，每日量分2～3次服。
【藥理作用及作用機(jī)制】 [2]
1. 鈣通道
研究表明，吡喹酮可干擾血吸蟲(chóng)Ca2+內(nèi)環(huán)境。吡喹酮可能改變蟲(chóng)體對(duì)Ca2+的滲透性，促使內(nèi)流而使蟲(chóng)體攣縮，或改變Ca2+在皮層細(xì)胞質(zhì)和肌肉內(nèi)的分布并引起皮層損害；在體外，血吸蟲(chóng)經(jīng)吡喹酮作用后最先表現(xiàn)為蟲(chóng)體的活動(dòng)興奮，隨即蟲(chóng)體攣縮，這些反應(yīng)依賴于Ca2+的存在，并受M的制約，體外培養(yǎng)的血吸蟲(chóng)經(jīng)吡喹酮作用5 min后即可引起皮層損害，白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞易通過(guò)受損部位進(jìn)人蟲(chóng)體，進(jìn)一步分解蟲(chóng)體。血吸蟲(chóng)細(xì)胞Ca2+內(nèi)環(huán)境可由一些細(xì)胞組份調(diào)控，例如：電壓門(mén)控鈣通道(Voltagegated calcium channels，VGCCs)、配體門(mén)控鈣通道、第二信使門(mén)控鈣通道等，這些通道可能成為吡喹酮調(diào)控Ca2+內(nèi)環(huán)境的靶點(diǎn)。
2.谷胱甘肽- 轉(zhuǎn)移酶(GST)
吡喹酮作用方式可能是：① 吡喹酮可在二聚體界面溝與等物質(zhì)的量蛋白質(zhì)二聚體結(jié)合，形成結(jié)晶體，從而抑制日本血吸蟲(chóng) 汀催化活性。② 吡喹酮可通過(guò)阻斷毒物與日本血吸蟲(chóng)GST的結(jié)合，使毒物在蟲(chóng)體內(nèi)堆積。但還有研究認(rèn)為吡喹酮并不抑制血吸蟲(chóng)GST活性，并不是吡喹酮的靶分子。
3.肌動(dòng)蛋白
肌動(dòng)蛋白是一種高度保守的蛋白質(zhì)家族，存在于所有真核細(xì)胞中，是細(xì)胞骨架的主要組成部分，參與細(xì)胞分裂、運(yùn)動(dòng)、遷移和形態(tài)的維持，主要組成肌肉細(xì)絲，完成肌肉收縮。實(shí)驗(yàn)表明：與吡喹酮結(jié)合的膜表面分子大小為45 kDa，氨基酸測(cè)序顯示其大部分由肌動(dòng)蛋白組成。吡喹酮可能與血吸蟲(chóng)類脂雙層膜結(jié)合后，引起皮層損傷，導(dǎo)致抗原暴露，也包括肌動(dòng)蛋白的暴露。吡喹酮與血吸蟲(chóng)肌動(dòng)蛋白結(jié)合可能引起分子構(gòu)象變化，影響肌動(dòng)蛋白功能，嚴(yán)重破壞皮層完整性，改變血吸蟲(chóng)生理學(xué)性狀。
4.免疫作用
吡喹酮并不能殺傷日本血吸蟲(chóng)卵，但可使蟲(chóng)卵肉芽腫明顯變小或直接導(dǎo)致肉芽腫的消退，并且對(duì)日本血吸蟲(chóng)卵周圍的炎細(xì)胞反應(yīng)具有細(xì)胞免疫抑制作用，所以可以認(rèn)為是吡喹酮直接抑制了蟲(chóng)卵肉芽腫，而抑制蟲(chóng)卵肉芽腫的機(jī)制很可能是對(duì)宿主免疫功能的調(diào)控。吡喹酮由于其半衰期短，需要宿主免疫系統(tǒng)的后續(xù)參與，否則受損的血吸蟲(chóng)有可能恢復(fù)。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[5]
口服后吸收迅速，80%以上的藥物可從腸道吸收。血藥峰值于1小時(shí)左右到達(dá)，藥物進(jìn)入肝臟后很快代謝，主要形成羥基代謝物，僅極少量未代謝的原藥進(jìn)入體循環(huán)。門(mén)靜脈血中濃度可較周圍靜脈血藥濃度高10倍以上。腦脊液濃度為血藥濃度的15%~20%左右，哺乳期患者服藥后，其乳汁中藥物濃度相當(dāng)于血清中的25%?？诜?0~15mg/kg后的血藥峰值約為1mg/L。藥物主要分布于肝臟，其次為腎臟、肺、胰腺、腎上腺、腦垂體、唾液腺等，很少通過(guò)胎盤(pán)，無(wú)器官特異性蓄積現(xiàn)象。T1/2為0.8~1.5小時(shí)，其代謝物的T1/2為4~5小時(shí)。主要由腎臟以代謝物形式排出，72%于24小時(shí)內(nèi)排出，80%于4日內(nèi)排出。
【不良反應(yīng)】[5]
一般輕微而短暫，不影響治療。常見(jiàn)者有：
1.神經(jīng)肌肉反應(yīng)：如頭痛、頭暈、乏力等；
2.消化系統(tǒng)反應(yīng)：有腹痛、惡心等，偶見(jiàn)便血、肝區(qū)痛；
3.心血管系統(tǒng)反應(yīng)：胸悶、心悸、期前收縮等較為常見(jiàn)，偶見(jiàn)室上性心動(dòng)過(guò)速，心房顫動(dòng)等、心電圖可顯示短暫的改變，以T波變化、期前收縮多見(jiàn)；
4.過(guò)敏反應(yīng)：有皮疹、發(fā)熱等，嚴(yán)重反應(yīng)如昏厥、遲緩性癱瘓、心絞痛、嚴(yán)重心律失常、黃疸等僅見(jiàn)于個(gè)別病例，且大多迅速消失。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[5]
孕婦及哺乳期婦女禁用； 嚴(yán)重心、肝、腎病患者及有精神病史者忌用。
【注意事項(xiàng)】[6]
(1) 極少數(shù)患者偶見(jiàn)心電圖改變。
(2) 有嚴(yán)重心、肝、腎病及精神病史和癲癇患者慎用。
(3) 治療腦囊蟲(chóng)病時(shí)，應(yīng)注意腦壓增高。
【合成】[7]
方法1：以亞氨基二乙腈為起始原料，合成關(guān)鍵中間體4-環(huán)己甲酰基-1-苯乙基哌嗪-2，6-二酮，再經(jīng)選擇性還原成酮醇，而后環(huán)合生成吡喹酮：
方法2：以氯乙酰氯和 苯乙胺為起始原料，經(jīng)?；?、N-烷基化合成關(guān)鍵中間體N-(2-苯基)乙基-2-[(2，2-二甲氧乙基)氨基]乙酰胺鹽酸鹽，再經(jīng)酸化環(huán)合、酰化制得吡喹酮：
【主要參考資料】
[1] 中國(guó)醫(yī)學(xué)百科全書(shū)·十八 藥物學(xué)與藥理學(xué).
[2] 李欣; 夏超明. 吡喹酮抗血吸蟲(chóng)作用機(jī)制研究進(jìn)展. 2008. PhD Thesis.
[3] 中藥新家族——化學(xué)中藥.
[4] 臨床常用藥物.
[5] 臨床醫(yī)護(hù)用藥手冊(cè).
[6] 吡喹酮片說(shuō)明書(shū).
[7] 王東升. 吡喹酮合成研究進(jìn)展. 化學(xué)世界, 2008, 49.4: 249-251.