背景及概述^[1]

琥珀酸普盧卡必利(prucalopride)，化學(xué)名為4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺，是由比利時(shí)MovetisNV公司研制的選擇性5-HT受體激動(dòng)劑，2009年10月歐洲醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)其單琥珀酸鹽上市，臨床用于治療輕瀉藥不能緩解的女性便秘，商品名Resolor。本品為個(gè)二氫苯并呋喃羧酸衍生物類新型促腸動(dòng)力劑，可高效選擇性刺激5-HT和5-HT受體，增加胃腸蠕動(dòng)，改善便秘癥狀。

適應(yīng)癥^[2]

用于治療成年女性患者中通過(guò)輕瀉劑難以充分緩解的慢性便秘癥狀。

禁忌^[2]

1、對(duì)本品活性成分或任何輔料過(guò)敏的患者。

2、腎功能障礙需要透析的患者。

3、由于腸壁結(jié)構(gòu)性或功能性異常引起的腸穿孔或梗阻、閉塞性腸梗阻、嚴(yán)重腸道炎性疾病，如克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎和中毒性巨結(jié)腸/巨直腸的患者。

4、近期接受過(guò)腸部手術(shù)的患者。

注意事項(xiàng)^[2]

1.使用力洛治療之前，需要徹底了解患者病史及檢查情況，以排除繼發(fā)性原因?qū)е碌谋忝?，并確定患者在至少6個(gè)月時(shí)間內(nèi)使用輕瀉劑而無(wú)法達(dá)到充分緩解。

2.雖然輕瀉劑在關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中被用作臨時(shí)急救緩解性用藥，但尚未評(píng)估力洛聯(lián)合輕瀉劑的安全性和有效性。

3.力洛的有效性和安全性僅在慢性功能性便秘治療中得到證明。尚未評(píng)估力洛用于存在繼發(fā)原因的便秘患者中的有效性和安全性，包括內(nèi)分泌疾病、代謝性疾病和神經(jīng)性疾病引起的便秘，因此不建議這些患者使用力洛。尚未證實(shí)力洛對(duì)藥物相關(guān)性便秘的有效性和安全性，其中包括由于阿片類藥物導(dǎo)致的繼發(fā)原因的便秘，因此不建議此類患者使用力洛。

4.腎臟排泄是力洛清除的主要途徑。建議嚴(yán)重腎功能障礙患者的給藥劑量降為1mg。

5.未對(duì)力洛在患有嚴(yán)重及臨床不穩(wěn)定的伴隨疾病的患者（如肝臟、心血管或肺臟疾病、神經(jīng)或精神疾病、癌癥或AIDS及其他內(nèi)分泌疾?。┻M(jìn)行研究。當(dāng)向這些患者處方力洛時(shí)，應(yīng)該謹(jǐn)慎。應(yīng)特別慎用于有心律失?；蛉毖孕难懿〔∈返幕颊?。

6.如果患者用藥期間出現(xiàn)心悸，應(yīng)予以適當(dāng)處理。

7.使用力洛時(shí)，如發(fā)生嚴(yán)重腹瀉，口服避孕藥的效果可能會(huì)降低，建議采取其它避孕方法，以預(yù)防可能發(fā)生的口服避孕失敗。

8.肝功能障礙不太可能對(duì)力洛的代謝及暴露量產(chǎn)生有臨床意義的影響。尚無(wú)輕、中或重度肝功能障礙患者的臨床數(shù)據(jù)，因此建議嚴(yán)重肝功能障礙患者的給藥劑量降為1mg。

9.片劑中含乳糖一水合物?；加邪肴樘遣荒褪堋app乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕見(jiàn)遺傳性疾病的患者，不得服用力洛。

10.正在服用已知可引起QTc延長(zhǎng)的藥物治療的患者應(yīng)慎用力洛。

11.尚未進(jìn)行力洛對(duì)駕駛及操控機(jī)器能力影響的研究。使用力洛，特別是在用藥第1天，可引起頭暈和疲乏，可能對(duì)駕駛及操控機(jī)器產(chǎn)生影響。

12.未觀察到力洛與食物的相互作用。

13.請(qǐng)置于兒童不能拿到處。

孕婦及哺乳期婦女用藥^[2]

妊娠期間使用本品的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。盡管在臨床研究中發(fā)現(xiàn)有自然流產(chǎn)的病例，但由于同時(shí)存在其它危險(xiǎn)因素，尚不能確定本品與自然流產(chǎn)之間的相關(guān)性。動(dòng)物研究中，未發(fā)現(xiàn)本品對(duì)妊娠、胚胎/胎兒發(fā)育、分娩及出生后發(fā)育有直接或間接的有害影響。不建議在妊娠期間使用本品。育齡女性在使用本品期間應(yīng)采用有效的避孕方法。

普蘆卡必利會(huì)在母乳中分泌。預(yù)計(jì)在治療劑量下服用本品時(shí)，母乳喂養(yǎng)對(duì)新生兒/嬰兒沒(méi)有影響。但由于缺乏人體數(shù)據(jù)，不建議在哺乳期間使用本品。

動(dòng)物研究顯示本品對(duì)男性或女性生育力沒(méi)有影響。

藥物過(guò)量^[2]

在一項(xiàng)針對(duì)健康志愿者的研究中，當(dāng)以每日1次20mg（推薦治療劑量的10倍）的本品進(jìn)行治療時(shí)，對(duì)本品仍具有良好的耐受性。藥物過(guò)量可能會(huì)導(dǎo)致由藥品已知藥效作用放大所致的癥狀，包括頭痛、惡心和腹瀉。本品藥物過(guò)量時(shí)，無(wú)特異的治療方法。如果發(fā)生藥物過(guò)量，必要時(shí)患者應(yīng)該接受對(duì)癥治療，或使用支持性的醫(yī)療措施。如有需要，可治療由腹瀉或嘔吐引起的液體大量流失而導(dǎo)致的電解質(zhì)紊亂。

制備^[1]

步驟一，3-氯-4-甲基乙酰苯胺的制備：取3-氯-4-甲基苯胺141g，溶于200mL乙酸乙酯中，冰浴下滴加乙酸酐102g，滴加完畢后，升溫至室溫，繼續(xù)反應(yīng)12h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液水洗至中性，干燥后過(guò)濾，濾液減壓蒸餾得白色固體175g。

步驟二，3-(2-羥基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺的制備：取3-氯-4-甲基乙酰苯胺183g，溶于400mL碳酸二甲酯中，加入乙二醇62g，氫氧化鉀100g，加熱回流反應(yīng)12h，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾除去固體，濾液水洗，有機(jī)層干燥后并過(guò)濾，濾液減壓回收溶劑，殘留固體石油醚：乙酸乙酯＝2:1重結(jié)晶得白色固體180g。

步驟三，3-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺的制備：取3-(2-羥基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺209g，乙酸酐102g，溶于400mL乙酸乙酯中，冰浴下滴加110g三乙胺，滴加完畢后，體系升溫至室溫，繼續(xù)反應(yīng)12h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)體系用冰稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為3，分液后有機(jī)層水洗至中性，有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液減壓蒸餾得白色固體240g。

步驟四，2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺的制備：取3-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺125g，溶于300mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入N-氯代丁二酰亞胺(NCS)67g，升溫至70℃反應(yīng)5h，減壓回收溶劑，殘留物倒入500mL冰水中，攪拌分散，過(guò)濾得白色固體130.4g。

步驟五，2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-溴甲基乙酰苯胺的制備：取2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺142.5g，溶于350mL碳酸二甲酯中，加入過(guò)氧化二苯甲酰(BPO)2g，加熱回流，分批加入N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)81g，回流反應(yīng)24h，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，濾液水洗，有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后濾液減壓蒸餾，石油醚：乙酸乙酯＝1:1重結(jié)晶得白色固體165g。

步驟六，2-氯-5-(2-羥基乙氧基)-4-羥甲基乙酰苯胺的制備：取2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-溴甲基乙酰苯胺181g，溶于300mL甲醇中，加入30％氫氧化鈉水溶液150g，50℃反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后，1mol/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至3，500mL乙酸乙酯萃取，水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后濾液減壓蒸餾得白色固體120g。

步驟七，4-乙酰胺基-5-氯-7-羥甲基-2，3-二氫苯并呋喃的制備：取2-氯-5-(2-羥基乙氧基)-4-羥甲基乙酰苯胺26g，溶于四氫呋喃中，冰浴下加入98％三氟化硼乙醚16g，冰浴下攪拌2h，然后升溫至室溫繼續(xù)反應(yīng)12h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓回收溶劑，殘留物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層水洗，有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后濾液減壓回收溶劑，殘留物甲醇：水＝3:1重結(jié)晶得白色固體21g。

步驟八，4-胺基-5-氯-7-羥甲基-2，3-二氫苯并呋喃的制備：取4-乙酰胺基-5-氯-7-羥甲基-2，3-二氫苯并呋喃24.1g，溶于50mL甲醇中，加入濃鹽酸12mL，加熱回流反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后，100mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)層水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后濾液減壓回收溶劑，石油醚：乙酸乙酯＝1:1重結(jié)晶得白色固體17.6g。

步驟九，普卡必利的制備：取4-胺基-5-氯-7-羥甲基-2，3-二氫苯并呋喃19.9g，1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺17.2g，溶于70mL乙腈中，加入47g叔丁基過(guò)氧化氫(TBHP)，1.6g碘化鋅70℃反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后，加入30g亞硫酸鈉，水100mL，乙酸乙酯萃取，水洗，有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后濾液減壓蒸餾得白色固體33.6g。

參考文獻(xiàn)

[1]CN201811042643.7一種普卡必利的制備方法

[2]琥珀酸普盧卡必利說(shuō)明書(shū)