苯福林，又名鹽酸去氧腎上腺素，英文名Phenylephrine Hydrochloride，為(R)-(-)-α-[( 甲氨基) 甲基]-3-羥基苯甲醇鹽酸鹽。擬腎上腺藥物,對局部血管有收縮作用,作用與去甲腎上腺素相似，但較弱而持久，毒性較小。可反射地興奮迷走神經(jīng)，使心率減慢，并有短暫的散瞳作用。對心肌無興奮作用。臨床上用于感染中毒性及過敏性休克、室上性心動過速，防治全身麻醉及腰麻時的低血壓、散瞳檢查。

【理化性質】

熔點 140-145 oC 比旋光度 -47 o (C=2, H2O) 水溶性 >=10 G/100 ML AT 21 oC

【藥理作用】

苯福林作用與去甲腎上腺上腺上腺素相似，對α受體有強的興奮作用，但作用較弱而持久，毒性小。可反射性興奮迷走神經(jīng)，使心率減慢，并有短暫的散瞳作用。對心肌無興奮作用。其降眼壓作用系減少房水生成所致，對房水流暢系數(shù)無影響，其降眼壓治療指數(shù)較低。

【藥代動力學】

苯福林在胃腸道和肝臟內可被單胺氧化化酶降解，故不宜口服。皮下注射或肌內注射后10～15min顯效，作用維持時間分別為50～60min和30～120min。靜脈注射即起效，持續(xù)15～20min。

【制備方法】

1.以間羥基苯乙酮（2）為原料，與芐氯反應生成（3），然后溴代反應生成（4）、再與 N-甲基芐胺反應生成（5）、最后在鈀催化作用下，氫化脫芐反應生成外消旋體（6），再通過 D-酒石酸、D-樟腦磺酸等化學拆分得到最終產(chǎn)品。

2.首先制備化合物（5），以（5）為反應底物，甲醇為溶劑，以 [Rh(COD)- Cl]2/(2R,4R)- MCCPM 作為催化劑，不對稱催化氫化反應生成（7），最后在鈀催化作用下，氫化脫芐生成苯福林。

3.以間羥基苯乙酮（2）為原料，與醋酐反應生成（8），然后溴代反應生成（9），再與 N- 甲基芐胺反應生成（10），最后在鈀催化作用下，氫化脫芐生反應生成外消旋體（6），再通過化學拆分得到苯福林。

4.首先制備化合物（10），然后以（10）為反應底物，甲醇為溶劑，以 [Rh(COD)- Cl]2/ (2R,4R)-MCCPM 為催化劑，不對稱催化氫化反應生成（11），最后在鈀碳催化作用下，氫化脫芐反應生成苯福林。

5.以間羥基苯乙酮（2）為原料，在 1,4- 二惡烷和甲基叔丁基醚為溶劑，與 1,4- 二惡烷溴化物，溴化得到（12）。然后以四氫呋喃為溶劑，與甲胺反應生成（13），再與鹽酸成鹽生成（14），最后在鈀作用下，氫化還原生成外消旋體（6），再通過手性拆分得到苯福林。

6.首先制備化合物（14），然后在相應的溶劑中加入不同的手性催化劑A,B，C，進行不對稱催化氫化反應，生成（1）游離堿，最后成鹽得到苯福林。

7.首先制備化合物（13），然后與硫酸反應生成相應硫酸鹽（15），再以三乙胺溶液和異丙醇為溶劑，加入煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和酮還原酶，發(fā)生酶促反應生成（1）的游離堿，最后成鹽得到苯福林。

8.以間羥基苯乙酮（2）為原料，首先與氯化亞砜發(fā)生氯化生成（16），再使用固氮弧菌屬物種（EBN1）的醇脫氫酶在相應的犧牲醇的存在下反應生成手性產(chǎn)物（17），然后與甲胺反應，最后成鹽得到苯福林。

9.以間羥基苯甲醛（18）為原料，以咪唑作為縛酸劑作用下，與丁基二甲基氯硅烷反應生成（19）。（19）發(fā)生維蒂希反應生成烯烴（20）。（20）發(fā)生 Sharpless 不對稱雙羥化反應生成（21）。（21）與對甲苯磺酰氯發(fā)生取代反應生成（22）。（22）在乙酸和水的作用下脫保護生成（23）。（23）與碘化鈉，發(fā)生取代反應生成（24）。（24）與 40% 甲胺水溶液反應生成（1）的游離堿，最后成鹽得到苯福林。

10.以間羥基苯甲醛（18）為原料，與甲氧基乙氧基甲基氯，生成甲氧基乙氧基甲基醚衍生物。然后其衍生物，在 Na H 的作用下與碘化三甲基氧化锍生成外消旋體氧化物（25）。（25）在 (R,R)-(-)-N,N1-bis(3,5-di-tertbutylsalicylidene)-1,2-cyclohexanediaminocobalt (III) 乙酸乙酯溶液和水混合溶液中，進行水解動力學拆分得到（26）。（26）與甲胺反應生成（27）。（27）最后在鹽酸的作用下，脫去甲氧基乙氧基，成鹽得到苯福林。

圖1為苯福林的合成路線圖

【用途】

主要興奮a受體，升壓作用比去甲腎上腺素弱而持久，肌注可維持1小時，靜注可維持20分鐘，毒性較小?？赏ㄟ^收縮血管、升高血壓使迷走神經(jīng)反射地興奮而心率減慢，臨床上可用于陣發(fā)性室上性心動過速。應用時注意控制收縮壓不超過21.3KPa（160mmHg）。去氧腎上腺素還能興奮瞳孔擴大肌，使瞳孔擴大，作用比較弱，持續(xù)時間較短，一般不引起眼內壓升高（老年人虹膜角膜角狹窄者可能引起眼內壓升高）和調節(jié)麻痹。用其1.0%~2.5%溶液滴眼，在眼底檢查時作為快速短效擴瞳藥。

【適應癥】

主要用于治療休克及麻醉時維持血壓。也可用于治療室上性心動過速。眼科臨床主要應用苯福林的散瞳作用，具有起效較快、維持時間較短和無睫狀肌麻痹等優(yōu)點。用于散瞳檢查眼底，對抗縮瞳效應、治療縮瞳劑所致的虹膜囊腫以及上瞼下垂等。

【禁忌證】

小兒、老年人、孕婦及嚴重動脈硬化、心動過緩、高血壓、甲亢、糖尿病、心肌病、心臟傳導阻滯、室性心動過速、周圍或腸系膜動脈血栓形成等患者慎用或禁用。

【注意事項】

1.對其他擬交感胺藥（如麻黃堿、異丙腎上腺上腺上腺素、去甲腎上腺上腺上腺素、間羥異丙腎上腺上腺上腺上腺素等）過敏者，可能對苯福林也過敏。

2.用藥前后及用藥時應當檢查或監(jiān)測：治療期間除應經(jīng)常測量血壓，還須根據(jù)不同情況作其他必要的檢查和監(jiān)測。

3.在使用苯福林治療休克或低血壓時，不能忽視血容量的補充，須及早、足量補充血容量。

4.皮下注射可引起組織壞死或潰爛；靜脈注射前應先用滅菌注射用水稀釋到1mg/ml，并且靜脈注射時不得有外溢，若出現(xiàn)外溢，可將5～10mg酚妥拉明用氯化鈉注射劑稀釋至10～15ml后作局部浸潤注射。

5.酸中毒或缺氧時苯福林的療效減弱。

6.若出現(xiàn)持續(xù)頭痛、心率失常（如心率過緩、過快）、嘔吐、頭脹或手足麻刺痛感，提示用藥過量，應調整用量。反射性心動過緩可用阿托品糾正，其他過量表現(xiàn)可用α受體阻滯藥（如酚妥拉明）治療。

7.交感神經(jīng)功能失常、長期依賴胰島素的糖尿病患者以及應用利血平或胍乙啶治療的高血壓患者，在術前不能使用苯福林。

8.在指趾末端的局麻中，應避免使用苯福林，以防末梢血管過度收縮而引起組織壞死潰爛。

9.高血壓、冠心病、糖尿病、心肌梗死者及近兩周內用過單胺氧化化酶抑制藥者慎用。

【不良反應】

治療陣發(fā)性心動過速時用藥過量可引起心率加快且不規(guī)則，過量還可致血壓過高，并出現(xiàn)持續(xù)頭痛、異常心動過緩、嘔吐、頭脹或頭足麻和刺痛感，個別患者出現(xiàn)胸痛、眩暈、震顫、呼吸困難、虛弱等。皮下注射或外溢可引起皮膚壞死。不良反應與腎上腺素類似，隨濃度增加不良反應增多。局部點眼可引起燒灼感、流淚、角膜病變等，偶可發(fā)生色素性房水閃輝。全身吸收后可引起高血壓、心律失常，頭痛、腦出血、肺水腫、出汗、面色蒼白等。

【用法用量】

1.用于升壓，一次2～5mg，10～15min重復1次。

2.靜脈注射：每次0.25～0.5mg，稀釋成0.02%濃度，應緩慢靜脈注射。

3.靜脈滴注：用于嚴重低血壓和休克，將苯福林10～20mg加入500ml滅菌生理鹽水或葡萄糖注射劑中滴注。先快后慢，根據(jù)血壓調整。

4.點眼：1%～10%溶液。

5.極量為肌內注射一次10mg，靜脈滴注每分鐘0.18mg。

【藥物相互作用】

1.與其他α受體阻滯藥同用，可減弱苯福林的升壓作用。

2.與全麻藥同用，易致室性心律失常。

3.與硝酸酯類同用，二藥作用均減弱。

4.與降壓藥同用，降壓作用消失或減弱。

5.與胍乙啶合用，苯福林升壓作用增強，而胍乙啶的降壓作用減弱。

6.與單胺氧化化酶抑制劑同用，苯福林升壓作用加強，因此在使用單胺氧化化酶抑制劑后14天內應禁用苯福林。

7.與其他擬交感胺類藥同用，可使此類藥潛在的不良反應易出現(xiàn)。

8.與三環(huán)類抗抑郁藥同用，苯福林升壓作用加強。

9.與甲狀腺激素同用，二者作用均加強。

【主要參考資料】

[1]林波 孫立波 祝高雄 《醫(yī)藥前沿》 - 2013年5期