【背景及概述】[1][2][3]
他汀類藥物是近十幾年開發(fā)的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑， 是冠心病、高血壓及腦血管病的一、二級(jí)預(yù)防藥物。目前國際上常用的他汀類藥物可分為三代， 代用發(fā)酵的方法得到， 包括洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)和普伐他汀(pravastatin)；第二代為人工合成的消旋體， 有氟伐他汀(fluvastatin)；第三代為人工合成的對(duì)映體， 有羅伐他汀(rosuvastatin)和匹伐他汀(pitavastatin)等
阿托伐他汀(atorvastatin)為HMG-CoA還原酶抑制劑， 以鈣鹽形式存在，于1997年2 月在德國和英國首次注冊， 并于1997年4 月首次在英國獲得批準(zhǔn)上市。其化學(xué)名為：[ R-(R， R)] -2-(4-氟苯基)-β， β -二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[ (苯胺)羰基] -1-氫-吡咯-1-庚酸鈣， 相對(duì)分子質(zhì)量為1 155.36。阿托伐他汀是臨床上常用的他汀類藥物，除治療高膽固醇血癥外，它在高血壓、冠心病以及腦血管疾病具有較佳的預(yù)防作用。從心血管疾病方面看，阿托伐他汀用于動(dòng)脈粥樣硬化患者，能保護(hù)內(nèi)皮功能，延緩動(dòng)脈粥樣硬化，保護(hù)靶器官，改善預(yù)后；阿托伐他汀用于急性冠脈綜合征患者，可降低其CRP，緩解臨床癥狀；阿托伐他汀用于高血壓患者，可降低CD40、CD40L 表達(dá)，發(fā)揮降壓作用，提升患者生理舒適度。從腦血管疾病方面看，阿托伐他汀用于急性腦梗死患者，可降低其超敏-CRP 水平，改善神經(jīng)功能缺損；阿托伐他汀用于蛛網(wǎng)膜下隙出血患者，可抑制半胱氨酸蛋白酶3、5 表達(dá)，緩解血管痙攣癥狀，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸。阿托伐他汀具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎、降血壓等多重藥理作用，將它用于高膽固醇血癥患者，效果滿意，安全性高，值得各級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步借鑒、應(yīng)用。
【適應(yīng)癥】[4]
用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥；冠心病和腦中風(fēng)的防治。
【規(guī)格】[4]
片劑：20mg*7片/盒，10mg*7片/盒；膠囊：20mg
【用法用量】[4]
常用的起始劑量為10mg每日一次。劑量調(diào)整時(shí)間間隔應(yīng)為4周或更長。本品劑量為80mg每日一次?？稍谝蝗諆?nèi)的任何時(shí)間服用，并不受進(jìn)餐影響。
【藥理作用及作用機(jī)制】 [1]
阿托伐他汀分子結(jié)構(gòu)含有一個(gè)苯環(huán)和氮雜環(huán)，進(jìn)入體內(nèi)不需代謝即具有生物活性，其分子量較其他他汀類藥物大，具有見效快、降脂作用強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間長等優(yōu)點(diǎn)。HMG-CoA還原酶是合成膽固醇的限速酶，他汀類結(jié)構(gòu)與HMG-CoA相似， 對(duì)酶的親和力比HMGCoA高10 000倍， 因此能在肝臟競爭抑制HMGCoA還原酶，肝臟合成apoB-100減少，從而使VLDL的合成減少；另一方面通過自身調(diào)節(jié)機(jī)制，還可代償性增加肝細(xì)胞膜上LDL受體的數(shù)量和活性及LDL與其受體的親和力，使血漿中大量的LDL被攝取， 經(jīng)LDL受體途徑代謝為膽汁酸而排出體外，使血漿LDL-C，VLDL-C和TC進(jìn)一步下降。此外他汀類藥物還具有提高血管平滑肌對(duì)擴(kuò)張血管物質(zhì)的反應(yīng)性、抑制血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)增殖、遷移和促進(jìn)其凋亡、減少動(dòng)脈壁泡沫細(xì)胞的形成、抑制巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的粘附和分泌功能、抑制血小板聚集等作用。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[1]
阿托伐他汀由于具有藥理活性的開環(huán)羥酸結(jié)構(gòu)，主要通過代謝消除藥物活性，大部分經(jīng)肝臟代謝滅活，血漿蛋白結(jié)合率為98%以上。采用雙周期隨機(jī)交叉雙盲試驗(yàn)，空腹口服阿托伐他汀鈣膠囊和阿托伐汀鈣片20 mg，分別于服藥前后各時(shí)間點(diǎn)采集血樣，用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜方法(LC-MS/MS)法測定血漿中阿托伐他汀濃度，從藥動(dòng)學(xué)角度評(píng)價(jià)國產(chǎn)阿托伐他汀鈣膠囊與進(jìn)口阿托伐汀鈣片的生物等效性?？诜⑼蟹ニ♀}膠囊和阿托伐汀鈣片后，血漿中阿托伐他汀的Cmax分別為(7.98 ±3.25)和(8.47 ±3.36)μg·L-1；Tmax分別為(1.37 ±0.64)和(1.20 ±1.01)h；t1/2分別為(10.64 ±3.21)和(10.01 ±1.81)h；AUC0～t分別為(52.70 ±13.79)和(51.83 ±17.52)μg·L-1·h；AUC0～∞分別為(55.45 ±14.66)和(54.09 ±17.79)μg·L-1·h。兩組參數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)， 說明阿托伐他汀鈣膠囊與進(jìn)口片劑具有生物等效性。
阿托伐他汀鈣口服吸收良好，因經(jīng)肝內(nèi)廣泛首關(guān)代謝，絕對(duì)生物利用度較低，大約為12%，本品在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450 3A4代謝為多種活性代謝物。阿托伐他汀的平均血漿半衰期大約為14小時(shí)，但由于其活性代謝物的影響，實(shí)際對(duì)HMG-CoA還原酶抑制作用的半衰期為20—30小時(shí)。本品蛋白結(jié)合率為98%，大部分以代謝物的形式經(jīng)膽汁排出。
【不良反應(yīng)】[1]
阿托伐他汀的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高及肌痛，與其他他汀類藥物相似，但其發(fā)生率低于其他他汀類藥物。對(duì)115例高脂血癥患者服用阿托伐他汀10 mg，1次·d-1，4周后增加劑量至20 mg，1 次· d-1，共觀察8周。結(jié)果顯示出現(xiàn)腹脹2例(1.7%)，腹脹并惡心1例(0.8%)，出現(xiàn)上肢肌痛1 例(0.8%)，心肌酶AST，CK，CKMB均有不同程度升高，但未發(fā)現(xiàn)超過正常上限者，癥狀輕微，均可耐受。對(duì)住院冠心病患者128例，隨機(jī)分為10和20 mg·d-1阿托伐他汀組，在1個(gè)月的隨訪期內(nèi)，出現(xiàn)皮疹1例(0.7%)，停藥后消失；出現(xiàn)血清磷酸激酶(CK)升高1 例(0.7%)，停藥后復(fù)查指標(biāo)恢復(fù)正常，沒有出現(xiàn)肌痛及CK-MB，ALT， AST升高等。
【聯(lián)合用藥】[1]
1. 與苯氧酸類藥物聯(lián)用：選擇混合性高脂血癥患者38例，排除有肝、甲狀腺等疾病，對(duì)照組每晚口服10 mg國產(chǎn)阿托伐他汀，治療組(19例)每次同時(shí)服用非諾貝特100 mg，3次·d-1，結(jié)果在治療1個(gè)月后TC下降到5.0 mmol· L-1，治療3個(gè)月后LDL-C下降到3.0 mmol·L-1，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，混合性高脂血癥的各項(xiàng)指標(biāo)都得到明顯降低，而且可以升高HDL-C，臨床療效達(dá)到預(yù)期， 繼續(xù)治療調(diào)脂作用可以維持，并且副作用無明顯增加。
2. 與普羅布考聯(lián)用：選擇腦梗死患者中被檢出頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊90例患者 隨機(jī)分為聯(lián)合治療組30例，給予普羅布考250 mg，2次·d-1 ，阿托伐他汀20 mg， 1次·d-1 ；治療組30 例，給予阿托伐他汀20 mg，1次·d-1；對(duì)照組30例 給予常規(guī)治療，療程6個(gè)月。結(jié)果顯示治療前后聯(lián)合治療組在頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊面積顯著減小(P<0.01)，TC，TG和LDL-C有顯著性差異(P<0.01)， HDL-C變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，治療組頸動(dòng)脈IMT、頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊面積減小(P<0.05)，TC，TG，HDL-C和LDL-C變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；治療后聯(lián)合治療組和治療組間頸動(dòng)脈IMT，斑塊面積，TC，TG和LDL-C比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
3. 與貝那普利、苯磺酸氨氯地平聯(lián)用：選擇高血壓患者106例，對(duì)照組(53例)給予貝那普利10 mg、苯磺酸氨氯地平5 mg，1 次· d-1 ，治療組(53例)加服阿托伐他汀10 mg，1次·d-1，治療8周。結(jié)果治療組TG，TC和LDL明顯下降，HDL有明顯上升；對(duì)照組TG，TC，LDL及HDL無明顯變化，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療后血壓均有所下降，治療組血壓降低更明顯，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
【注意事項(xiàng)】
1. 用藥期間應(yīng)定期檢查血膽固醇和血肌酸磷酸激酶。應(yīng)用本品時(shí)血氨基轉(zhuǎn)移酶可能增高，有肝病史者服用本品還應(yīng)定期監(jiān)測肝功能試驗(yàn)。
2. 在本品治療過程中如發(fā)生血氨基轉(zhuǎn)移酶增高達(dá)正常高限的3倍，或血肌酸磷酸激酶顯著增高或有肌炎、胰腺炎表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)停用本品。
3. 應(yīng)用本品時(shí)如有低血壓、嚴(yán)重急性感染、創(chuàng)傷、代謝紊亂等情況，須注意可能出現(xiàn)的繼發(fā)于肌溶解后的腎功能衰竭。
4. 腎功能不全時(shí)應(yīng)減少本品劑量。
5. 本品宜與飲食共進(jìn)，以利吸收。
6. 飲食療法始終是治療高血脂的首要方法，加強(qiáng)鍛煉和減輕體重等方式，都將優(yōu)于任何形式的藥物治療。
【孕婦，哺乳期用藥】[4]
孕期和哺乳期婦女禁用阿托伐他汀鈣。育齡婦女應(yīng)采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?。阿托伐他汀?duì)孕婦和哺乳期婦女的安全性尚未得到證實(shí)。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，HMG-CoA還原酶抑制劑對(duì)胚胎和嬰兒的生長發(fā)育可能產(chǎn)生影響。當(dāng)服用阿托伐他汀劑量超過20mg/kg/日（相當(dāng)于臨床人體給藥劑量）時(shí)，大鼠后代發(fā)育遲緩，出生后存活率下降。大鼠血漿中的阿托伐他汀及其活性代謝產(chǎn)物的濃度與其乳汁中的濃度相同。該藥及其活性代謝產(chǎn)物是否在人乳中分泌尚不清楚。
【兒童】[4]
本品應(yīng)由專科醫(yī)生判斷。本品在兒童的治療經(jīng)驗(yàn)僅限于少數(shù)患有嚴(yán)重脂質(zhì)紊亂如純合子家族性高膽固醇血癥的患者。本品在這一患者人群的推薦起始劑量為每日10毫克。根據(jù)患者的反應(yīng)和耐受性，劑量可增加至每日80毫克。尚無本品對(duì)該人群生長發(fā)育的安全性資料。
【合成】[5]
臨床上主要使用阿托伐他汀鈣鹽形式，其制備方法如下：
a) 5?甲基?2?苯基?1?(4?氟苯基)?3?(苯基胺甲?；??1，4?己二酮與2?(2?胺乙基) ?1，3?二氧戊環(huán)在質(zhì)子酸催化下反應(yīng)生成中間體(1)：
b) 中間體(1)與濃鹽酸作用得到中間體(2)：
c) 中間體(2)與1，3?二(三烷硅氧基)?1?烷氧基?1，3?丁二烯在非質(zhì)子性溶劑中 經(jīng)路易斯酸催化反應(yīng)得到中間體(3)，反應(yīng)溫度?60～?20℃：其中，R為甲基或者乙基，R1為甲基、乙基、丙基或者叔丁基；所述路易斯酸為 TiCl4、AlCl3、SrCl4、ZnCl2、BF3或者SbF5；所述非質(zhì)子性溶劑為二氯甲烷、三氯甲 烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)或者乙醚；
d）中間體(3)在溶劑中經(jīng)不對(duì)稱催化氫化得到中間體(4)，所用催化劑為CAS 編號(hào)905709?79?7的Ru(R?C3?TunePhos)(acac)2，溶劑為甲醇、乙醇或甲醇與水的混 合溶劑，反應(yīng)溫度為20?50℃，氫氣壓力為20?50bar：
e)中間體(4)在甲苯中回流進(jìn)行內(nèi)酯化，得到中間體(5)：
f)中間體(5)與(R)?(+)?α?甲基芐胺反應(yīng)得到中間體(6)，中間體(6)堿 性水解后與可溶性鈣鹽反應(yīng)得到阿托伐他汀鈣(6)：
【主要參考資料】
[1] 王震宇, 禹同生, 王健, 等. 阿托伐他汀的藥理作用及臨床應(yīng)用進(jìn)展[J]. 中國新藥雜志, 2010 (18): 1684-1687.
[2] 馮曉燕.阿托伐他汀的藥理作用及臨床應(yīng)用分析.2017世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘 .2017 年 第17 卷 第22 期.
[3] 王震宇, 禹同生, 王健, 等. 阿托伐他汀的藥理作用及臨床應(yīng)用進(jìn)展[J]. 中國新藥雜志, 2010 (18): 1684-1687.
[4] https：//db.yaozh.com/instruct/146400.html
[5] 張?jiān)轮?；趙俊女；張志媛.一種阿托伐他汀鈣的制備方法 . CN201210567650.5 ，申請(qǐng)日2012-12-11