背景及概述[1]
奧利司他(Orlistat)商品名為賽尼可(Xenical)，是瑞士Hoffmann-LaRoche公司研發(fā)，于1998年在新西蘭首次上市，次年在美國上市。迄今為止的研究表明，奧利司他是一種非全身作用的、具有良好耐受性和有效性的新型減肥藥物。不用食欲抑制劑而治療肥胖，為肥胖癥的藥物治療開辟了新途徑。
奧利司他化學名為(3S，4S)-3-己基-4-[(2S)-2-羥基十三烷基]-2-氧雜環(huán)丁酮N-甲?；?L-亮氨酸酯，分子式為C29H53NO5，分子量為495.73，CAS編號是96829-58-2。奧利司他為白色結晶性粉末，幾乎不溶于水，易溶于氯仿，極易溶于甲醇和乙醇，易于熱解，熔點為40℃～42℃。其分子是含有四個手性中心的非對映異構體，在波長處529nm，其乙醇溶液具負旋光性。
作用機制[1]
奧利司他是一種長效的、強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，通過與胃、小腸腔內的脂肪酶活性絲氨酸部位形成共價鍵而使上述兩種酶失去活性，失活的酶不能將食物中的脂肪分解為可以被人體吸收的游離脂肪酸和甘油，從而減少脂肪攝入，發(fā)揮減重作用。另外，有研究發(fā)現奧利司他抑制腸道對膽固醇的吸收還可通過抑制尼曼-匹克C1型類似蛋白1(niemann-pickC1-like1，NPC1L1)來實現。對大鼠進行奧利司他腸灌注，探究奧利司他對空腸吸收膽固醇的影響。結果顯示與對照組相比，實驗組大鼠空腸對膽固醇的吸收量減少了三分之二。NPC1L1是腸內植物甾醇和膽固醇的運載體，主要介導小腸對膽固醇的吸收。目前主要認為細胞核受體通過作用于NPC1L1啟動子區(qū)域進而調控NPC1L1的表達，影響膽固醇的吸收，但其具體機制還未被詳細闡述。
適應證[1]
美國內分泌學會發(fā)布的《肥胖藥物治療臨床指南》針對如何處方減肥藥物提出建議：減重藥物治療條件為體質指數(bodymassindex，BMI)≥27kg/m2且至少合并一項肥胖相關并發(fā)癥(如糖尿病、高血壓等)或BMI≥30kg/m2。對于合并高血壓、高脂血癥的肥胖患者，奧利司他聯合飲食干預可顯著降低BMI，同時對減肥后的體重反彈亦有顯著療效。本品為胃腸道脂肪酶抑制劑。是通過與胃及小腸內胃脂肪酶和腸脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵使酶失活，從而發(fā)揮治療作用。由于酶失活后不能將食物中的脂肪(主要是甘油三酯)水解為可吸收的游離脂肪酸和單?；视?，可減少食物中30%脂肪的吸收，從而減少熱量攝入，使體重得到減輕。本品口服后胃腸道吸收極微量，血漿中偶爾可測出微量，因此這些被吸收的藥物及其代謝產物甚微，對脂肪的抑制弱，不具有藥理作用。未被吸收的部分(約97%)，83%是原形藥從糞便中排出，原形藥及代謝產物的少量(<2%)從腎臟排泄。
用法與用量[2]
口服：每次120mg，于進餐時或餐后1小時服用，用藥初期可每日1次，漸增至每日3次。如服用后脂肪性便較嚴重，可減少食物中的脂肪成分或減少用藥次數。老年人及肝腎功能不全者，不需調整劑量。
不良反應[2]
主要不良反應為消化道癥狀，如胃腸脹氣、排氣增多、腹痛、大便次數多、脂肪性大便、脂肪瀉、水樣瀉、軟便等。偶有過敏反應，可見皮疹、蕁麻疹、皮膚瘙癢及血管神經性水腫等。極少見呼吸道感染、頭痛、疲勞、焦慮、泌尿系感染、月經失調等。
注意事項[2]
1.對本品過敏者、患慢性吸收不良綜合征者、膽汁淤積者禁用。孕婦和哺乳期婦女不推薦用，兒童的用藥安全性待研究。
2.臨床癥狀明顯的胃腸道疾病，特別是與腹瀉相關的疾病患者、患有脂溶性維生素缺乏者或有可能脂溶性維生素缺乏的患者慎用。
藥物相互作用[2]
1.本品與脂溶性維生素同用，可使后者吸收減少，如需同用，補充脂溶性維生素間隔2小時或晚上睡前用。
2.與環(huán)孢素合用，可使后者吸收減少，從而降低后者的血藥濃度，須加強對環(huán)孢素的血藥濃度監(jiān)測，調整劑量。
制劑與規(guī)格[2]
膠囊劑：120mg。
制備[3]
一種奧利司他的制備方法
1)發(fā)酵液預處理：向1.5m3發(fā)酵液(發(fā)酵單位8.5g/L)中加入45kg硅藻土，用鹽酸調pH為4.5，攪拌1h，板框壓濾，收集濾餅360kg；
2)浸提：用2.88m3工業(yè)丙酮對步驟1)獲得的濾餅進行浸提，浸提3h，過濾，得含奧利司他中間體的澄清、淡紅色透明濾液3.2m3；
3)濃縮、調溶劑體積濃度：將步驟2)所得奧利司他中間體丙酮溶液用降膜蒸發(fā)器進行減壓濃縮，在溫度30℃下，濃縮至產品濃度20g/L，加150L飲用水調節(jié)丙酮水溶液的體積濃度為65％；
4)非極性溶劑萃?。合虿襟E3)中調配好的奧利司他中間體的丙酮/水溶液中加入480L石油醚，攪拌60min，萃取，靜置2h后，收集上相，得到含奧利司他中間體的石油醚溶液520L；
5)濃縮、極性溶劑萃?。簩⒉襟E4)中分相得到的奧利司他中間體的石油醚溶液用刮板蒸發(fā)器進行濃縮，在溫度50℃下，減壓濃縮至濃度200g/L時，加入60L乙腈，攪拌30min萃取，靜置1h后，收集下相，得奧利司他中間體的乙腈相溶液70L；
6)冷凍除雜：將含奧利司他中間體的乙腈相轉移至結晶釜中，夾套通入-10℃冷媒水降溫攪拌處理，溫度降至0℃時，保溫1h，過濾除雜，得奧利司他中間體濾液。
7)中間體結晶：減壓濃縮奧利司他中間體濾液至干，得淡紅色奧利司他中間體油狀物。將油狀物用210L石油醚完全溶解，并稀釋至奧利司他中間體濃度為50g/L，進行降溫攪拌結晶，-15℃過濾，得白色奧利司他中間體晶體。經HPLC檢測，結晶后中間體含量為84.3％，純度為95.2％，提取總收率為83.2％。
8)氫化：奧利司他中間體結晶晶體用200L石油醚全部溶解，配制濃度為50g/L，加入1kg鈀炭進行氫化，溫度40℃、壓力0.5MPa，反應5h后，過濾除去鈀炭，得氫化液210L。
9)反洗：向氫化液中加入70％的甲醇水溶液420L，攪拌30min，靜置30min后，分相，收集得石油醚相201L。
10)結晶和重結晶：將奧利司他濃度為48g/L的石油醚溶液在攪拌狀態(tài)下，降溫結晶，-1℃過濾，并用冷的石油醚洗滌，得奧利司他晶體。重復上述步驟，石油醚重結晶3次，最后得白色奧利司他晶體。30℃真空干燥，經HPLC檢測，奧利司他含量為99.1％，單雜為0.1％，純度為99.3％。經計算，總收率為41.7％。
主要參考資料
[1] 奧利司他的療效性及安全性研究進展
[2] 實用藥物手冊
[3] CN201410249734.3一種奧利司他的制備方法