背景及概述[1]
肥胖癥(obesity)是一種多因素影響的慢性代謝性疾病，由食欲和能量調(diào)節(jié)紊亂引起，與糖尿病、心血管疾病以及某些腫瘤的發(fā)生有顯著相關(guān)性，被WHO列為導(dǎo)致疾病發(fā)生的十大危險(xiǎn)因素之一，目前已成為僅次于吸煙的第二個(gè)可預(yù)防的致死因素。肥胖癥的治療方法繁雜，如飲食行為療法、藥物治療以及手術(shù)治療等，但對(duì)于肥胖患者而言，飲食和行為療法難以堅(jiān)持且療效不明顯，而外科手術(shù)創(chuàng)傷大費(fèi)用較高，故多數(shù)患者首選藥物治療。奧利司他(orlistat)是一種用于減肥的強(qiáng)效、專一、長效的胃腸道脂酶抑制劑，其主要通過抑制胃腸胰脂肪酶，減少脂肪吸收，改善胰島素抵抗(insulinresistance，IR)從而發(fā)揮減重效果。近年來，學(xué)者對(duì)于奧利司他的減重作用的了解日漸充分，但近幾年國外不斷有報(bào)道奧利司他在抗腫瘤、抗病毒以及治療多囊卵巢綜合征(polycysticovarysyndrome，PCOS)等方面的療效，同時(shí)其安全性也引起人們?nèi)找娴膹V泛關(guān)注。
制備[3]
1)發(fā)酵液預(yù)處理：向1.5m3發(fā)酵液(發(fā)酵單位8.5g/L)中加入45kg硅藻土，用鹽酸調(diào)pH為4.5，攪拌1h，板框壓濾，收集濾餅360kg；
2)浸提：用2.88m3工業(yè)丙酮對(duì)步驟1)獲得的濾餅進(jìn)行浸提，浸提3h，過濾，得含奧利司他中間體的澄清、淡紅色透明濾液3.2m3；
3)濃縮、調(diào)溶劑體積濃度：將步驟2)所得奧利司他中間體丙酮溶液用降膜蒸發(fā)器進(jìn)行減壓濃縮，在溫度30℃下，濃縮至產(chǎn)品濃度20g/L，加150L飲用水調(diào)節(jié)丙酮水溶液的體積濃度為65％；
4)非極性溶劑萃?。合虿襟E3)中調(diào)配好的奧利司他中間體的丙酮/水溶液中加入480L石油醚，攪拌60min，萃取，靜置2h后，收集上相，得到含奧利司他中間體的石油醚溶液520L；
5)濃縮、極性溶劑萃取：將步驟4)中分相得到的奧利司他中間體的石油醚溶液用刮板蒸發(fā)器進(jìn)行濃縮，在溫度50℃下，減壓濃縮至濃度200g/L時(shí)，加入60L乙腈，攪拌30min萃取，靜置1h后，收集下相，得奧利司他中間體的乙腈相溶液70L；
6)冷凍除雜：將含奧利司他中間體的乙腈相轉(zhuǎn)移至結(jié)晶釜中，夾套通入-10℃冷媒水降溫?cái)嚢杼幚?，溫度降?℃時(shí)，保溫1h，過濾除雜，得奧利司他中間體濾液。
7)中間體結(jié)晶：減壓濃縮奧利司他中間體濾液至干，得淡紅色奧利司他中間體油狀物。將油狀物用210L石油醚完全溶解，并稀釋至奧利司他中間體濃度為50g/L，進(jìn)行降溫?cái)嚢杞Y(jié)晶，-15℃過濾，得白色奧利司他中間體晶體。經(jīng)HPLC檢測(cè)，結(jié)晶后中間體含量為84.3％，純度為95.2％，提取總收率為83.2％。
8)氫化：奧利司他中間體結(jié)晶晶體用200L石油醚全部溶解，配制濃度為50g/L，加入1kg鈀炭進(jìn)行氫化，溫度40℃、壓力0.5MPa，反應(yīng)5h后，過濾除去鈀炭，得氫化液210L。
9)反洗：向氫化液中加入70％的甲醇水溶液420L，攪拌30min，靜置30min后，分相，收集得石油醚相201L。
10)結(jié)晶和重結(jié)晶：將奧利司他濃度為48g/L的石油醚溶液在攪拌狀態(tài)下，降溫結(jié)晶，-1℃過濾，并用冷的石油醚洗滌，得奧利司他晶體。重復(fù)上述步驟，石油醚重結(jié)晶3次，最后得白色奧利司他晶體。30℃真空干燥，經(jīng)HPLC檢測(cè)，奧利司他含量為99.1％，單雜為0.1％，純度為99.3％。經(jīng)計(jì)算，總收率為41.7％。
禁忌[2]
1.孕婦禁用。2.對(duì)奧利司他或藥物制劑中任何一種成份過敏的患者禁用。3.慢性吸收不良綜合征、膽汁郁積癥患者禁用。4.器質(zhì)性肥胖患者(如甲狀腺機(jī)能減退)禁用。
參考文獻(xiàn)
[1]張涵，易敏，陳容平.奧利司他的療效性及安全性研究進(jìn)展[J].海南醫(yī)學(xué)，2016，27(018):3026-3028.
[2]奧利司他膠囊說明書
[3]CN201410249734.3一種奧利司他的制備方法