背景及概述^[1]

吡乙酰胺為氨酪酸的同類物，具有激活、保護(hù)和修復(fù)腦細(xì)胞的作用。本品屬于γ-氨咯酸的環(huán)化衍生物，有抗物理因素，化學(xué)因素所致的腦功能損傷似的作用。能促進(jìn)腦內(nèi)ATP合成，可促進(jìn)乙酰膽堿合成并正增強(qiáng)神經(jīng)興奮的傳導(dǎo)，具有促進(jìn)腦內(nèi)代謝作用?？梢詫褂晌锢硪蛩?、化學(xué)因素所致的腦功能損傷。對缺氧所致的逆行性遺忘有改進(jìn)作用?？梢栽鰪?qiáng)記憶，提高學(xué)習(xí)能力?？芍苯幼饔糜诖竽X皮質(zhì)，具有激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的作用?？商岣叽竽X中ATP／ADP比值，促進(jìn)氨基酸和磷脂的吸收、蛋白質(zhì)合成以及葡萄糖的利用。降低腦血管阻力，而增加腦血流量。適用于急、慢性腦血管病、腦外傷、各種中毒性腦病等多種原因所致的記憶減退及輕、中度腦功能障礙等。

藥理作用^[2]

γ-氨基丁酸的環(huán)形衍生物。有抗物理因素、化學(xué)因素所致的腦功能損傷的作用；可以增強(qiáng)記憶，提高學(xué)習(xí)能力；對缺氧所致的逆行性健忘有改進(jìn)作用。能促進(jìn)腦內(nèi)ADP轉(zhuǎn)化為ATP，改善腦內(nèi)能量供應(yīng)；可促進(jìn)乙酰膽堿合成，增強(qiáng)神經(jīng)興奮的傳導(dǎo)。

適應(yīng)證^[2]

1.用于急慢性腦血管病、腦外傷、各種中毒性腦病等多種原因所致的記憶減退及輕中度腦功能障礙。

2.用于兒童智能發(fā)育遲緩。

制備^[3]

目前文獻(xiàn)報道的吡乙酰胺的合成方法有很多，主要的合成路線有如下五種。

1.α-吡咯烷酮法

1966年報道的此路線以強(qiáng)堿鈉氫，吡咯烷酮與氯乙酰胺在1，4-二氧六環(huán)中反應(yīng)得到吡乙酰胺，但是因為二氧六環(huán)價格昂貴且毒性較大，有文獻(xiàn)報道將溶劑換為二甲基亞砜，以及甲苯的嘗試，但是溶劑回收仍然較麻煩，且鈉氫生產(chǎn)危險系數(shù)高。吡乙酰胺合成工藝改進(jìn)中用氯乙酸甲酯代替氯乙酸乙酯，反應(yīng)更完全，效果更好，反應(yīng)總收率可達(dá)到66％。類似吡咯烷酮合成法可以用Ni的復(fù)合催化劑完成氰基向酰胺的轉(zhuǎn)換，但是也僅限于方法學(xué)的研究，收率有65％左右，但是無法實現(xiàn)工業(yè)化的生產(chǎn)。通過流體化學(xué)，將氰基化合物流經(jīng)MnO2載體后可以直接得到目標(biāo)的酰胺化合物，轉(zhuǎn)化率高，且沒有過多的廢物廢渣，但是現(xiàn)在還不具備條件直接應(yīng)用到工業(yè)化生產(chǎn)中。由吡咯烷酮先得到羥基取代物，再反應(yīng)得到酰胺。

2.甘氨酸法

據(jù)1979年英國專利報道，甘氨酸三甲基硅酯先與γ英氯化丁酰氯縮合，相應(yīng)的酰氯經(jīng)氨解，最后環(huán)合即可生成吡乙酰胺。路線長、反應(yīng)不易控制，制約了工業(yè)化生產(chǎn)。

3.酸酐法

據(jù)1977年西班牙報道的文獻(xiàn)，由丁二酸酐與甘氨酸反應(yīng)生成氨解產(chǎn)物，氨解產(chǎn)物經(jīng)四氟硼酸鈉還原，氨解可合成吡乙酰胺。專利中報道的路線，也是用類似的酸酐法先得到氨解產(chǎn)物，再關(guān)環(huán)得到吡咯烷酮，最后得到吡乙酰胺。雖然該路線所用原料均為易得的工業(yè)副產(chǎn)物，但路線較長，總體收率不到20％。

4.一步合成法

據(jù)專利報道，用4-氯丁酸乙酯在碳酸氫鈉存在下，以無水乙醇為溶劑，和甘氨酰胺鹽酸鹽加熱回流可一步得到吡乙酰胺，報道收率最高可達(dá)59％，但是加熱回流時間需要20-30小時。另外一個一鍋煮的方法是：Ugi縮合反應(yīng)，但是需要過柱子純化，收率只有58％，且原料不易得。

以上文獻(xiàn)報道的吡乙酰胺五類合成方法，存在工藝路線長、條件苛刻或者原材料難以獲得。為滿足工業(yè)化生產(chǎn)需求，目前急需對其工藝路線進(jìn)行改進(jìn)。

一步反應(yīng)合成吡乙酰胺的新工藝，原輔料廉價易得、產(chǎn)品質(zhì)量好，收率高、適合工業(yè)化生產(chǎn)。

5.其他方法

20g甘氨酰胺鹽酸鹽溶于200mL(10V)四氫呋喃中，加入3.62g(0.05eq)PEG-400，N2保護(hù)，攪拌下降溫，分兩批次加入71g(4.0eq)醋酸鉀，控溫0～5℃內(nèi)，滴加4-氯丁酰氯(30.6g，1.2eq)的四氫呋喃(20mL)溶液，控溫T內(nèi)＝0～10℃，保持該溫度反應(yīng)1h，然后滴加濃鹽酸調(diào)反應(yīng)pH＝6.0，滴加完畢后停止冷卻，加熱體系至40～45℃，并保溫攪拌30min，熱過濾，濾餅用少量四氫呋喃淋洗，回收四氫呋喃。濃縮殘留物加入140mL(7V)異丙醇結(jié)晶，抽慮，45℃鼓風(fēng)干燥，得到18g粗品。粗品用異丙醇重結(jié)晶，抽濾，加熱鼓風(fēng)烘料，得白色固體16.7g，收率：65％。

主要參考資料

[1] CN201010593150.X含吡乙酰胺的口服液

[2] 新編臨床藥物學(xué)

[3] CN201910366788.0一種吡乙酰胺合成工藝