背景及概述^[1-2]

氯貝膽堿為擬膽堿藥，JankovicSM等對(duì)氯貝膽堿進(jìn)行了藥效-時(shí)間研究，且離體實(shí)驗(yàn)表明該藥能引起胃底強(qiáng)直性收縮。氯貝膽堿為擬膽堿藥，具有興奮平滑肌促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，促進(jìn)體液分泌，增強(qiáng)食欲，幫助消化的作用。

氯貝膽堿的傳統(tǒng)合成工藝為，將光氣(由四氯化碳與發(fā)煙硫酸作用得到)通入氯化甲基膽堿和氯仿溶液中，攪拌反應(yīng)。反應(yīng)完畢，蒸出氯仿，用氨水調(diào)節(jié)PH值，過濾除去固體物，用少量無水乙醇洗滌，濾、洗液合并后加無水乙醇加熱回流，冷卻，再過濾，除去固體物，仍用少量無水乙醇洗滌，濾、洗液合并后加熱蒸出乙醇，冷卻結(jié)晶。然后過濾，濾餅加異丙醇，加熱溶解，冷卻結(jié)晶。再次過濾后，干燥得氯化氨甲酰甲膽堿精品。但是上述傳統(tǒng)合成工藝成本高，污染高，收率低。

用途^[2]

本品的主要作用是促進(jìn)副交感神經(jīng)的興奮，增加逼尿肌的緊張力，使膀胱收縮而利于排尿，亦可增加胃腸道活動(dòng)及緊張力，使胃腸蠕動(dòng)恢復(fù)正常。乙酰膽堿注入體內(nèi)后很快會(huì)被膽堿酯酶破壞，而本品則不被膽堿酯酶破壞，故較乙酰膽堿作用時(shí)間持久，可促進(jìn)排尿、排便以及增加胃腸蠕動(dòng)。常用量不會(huì)興奮神經(jīng)節(jié)或括約肌，也不影響心臟節(jié)律、血壓或周圍血液循環(huán)。臨床用于術(shù)后、產(chǎn)后的非阻塞性尿潴留、神經(jīng)性膀胱緊張力減低及尿潴留。

不良反應(yīng)^[2]

少數(shù)患者出現(xiàn)腹部不適、流涎、皮膚潮紅、灼熱感及流汗等癥狀，大劑量可致副交感神經(jīng)興奮，如疲倦、頭痛、面部潮紅、腹瀉、惡心、噯氣、腹鳴、氣喘、血壓降低等。

注意事項(xiàng)^[2]

1.甲亢、胃潰瘍、支氣管哮喘、心動(dòng)過緩、低血壓、冠心病、動(dòng)脈硬化癥、癲癇、帕金森病、胃腸或泌尿道機(jī)械性梗阻以及孕婦禁用。

2.本品僅限于皮下注射，不作靜脈或肌肉注射，以免發(fā)生副交感神經(jīng)過度興奮。使用時(shí)注意不宜過量。

3.合用交感神經(jīng)節(jié)阻斷藥可能會(huì)引起血壓明顯降低。

4.阿托品為特效對(duì)抗劑，一旦發(fā)生毒性癥狀可使用。

制備^[3]

一種氯化氨甲酰甲膽堿(氯貝膽堿)的制備方法，包括如下步驟：

a、先將三氯甲烷加入反應(yīng)釜中，然后加入氯化甲基膽堿，控制溫度0℃，邊攪拌邊分批加入固體光氣，氯化甲基膽堿與固體光氣二者物質(zhì)的量之比為1∶2；

b、每次加入固體光氣之后攪拌5分鐘后加入等比例的催化劑，加畢升溫至50℃，反應(yīng)一段時(shí)間3h，其中所述催化劑選用二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶或三乙胺中的任一種，所述催化劑的用量為氯化甲基膽堿重量的1％；

c、反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液溫度降至15℃；

d、向反應(yīng)液中加入其重量20％的氨水，調(diào)節(jié)PH值8，減壓濃縮至干，加入氯化甲基膽堿3倍重量的無水乙醇，離心甩濾得到氯化氨甲酰甲膽堿粗品；

e、在氯化氨甲酰甲膽堿粗品中加入其重量1倍的無水乙醇、其重量2％的活性炭，脫色過濾冷卻重結(jié)晶，甩濾，將濾餅干燥得到氯化氨甲酰甲膽堿（氯貝膽堿）精品。

主要參考資料

[1] LC-MS/MS法測定針刺穴位給藥大鼠血清中氯貝膽堿的濃度

[2] 全科醫(yī)生藥物手冊(cè)

[3] CN201410178086.7一種氯化氨甲酰甲膽堿的制備方法