概述^[1]

坦羅莫司（temsirolimus，CCI-779）是一種特異性哺乳動(dòng)物雷帕霉素/（西羅莫司）靶蛋白抑制劑，由美國(guó)惠氏公司研發(fā)，2007年5月美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)坦羅莫司用于難治性晚期腎細(xì)胞癌的一線治療，并于同年經(jīng)歐洲藥品管理局（EMBA）批準(zhǔn)上市。在我國(guó)，該藥物目前尚未上市，但國(guó)外已經(jīng)完成的各期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，坦羅莫司對(duì)晚期腎癌有較好的療效，具有廣闊的應(yīng)用前景。

制備^[2]

1)坦羅莫司半成品的制備

將8.3g坦羅莫司粗品(純度75.68％，西羅莫司3.47％，異構(gòu)體16.48％，面積歸一化法，下同)用25mL乙酸乙酯溶解后，上樣于正相硅球填料柱(南京百賽生物色譜技術(shù)有限公司，下同，粒徑5μm)，用乙酸乙酯：正庚烷混合溶劑體系進(jìn)行梯度洗脫，0～10min，乙酸乙酯/正庚烷(v/v，下同)＝60：40，在10～100min，乙酸乙酯/正庚烷從60：40逐漸變化到100：0，系統(tǒng)溫度為20℃，收集組分，30℃下減壓濃縮至干，得到6.8g坦羅莫司半成品(純度84.78％，西羅莫司0.02％，異構(gòu)體13.23％)。

2)高純度坦羅莫司的制備

將上述6.8g坦羅莫司半成品用21mL乙腈溶解后，上樣于反相C18填料柱(日本大曹株式會(huì)社，下同，粒徑5μm)，用乙腈：1mmol/L的甲酸水溶液(pH3.5)混合溶劑體系進(jìn)行梯度洗脫，0～10min，乙腈/甲酸水溶液＝50：50，10～100min，乙腈/甲酸水溶液從50：50逐漸變化到80：20，系統(tǒng)溫度為20℃，收集組分，30℃減壓濃縮至少量，用乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，分離有機(jī)相，干燥，過(guò)濾，30℃下減壓濃縮至干，得到4.9g高純度坦羅莫司(純度99.94％，西羅莫司未檢出，異構(gòu)體0.08％，其他單個(gè)雜質(zhì)均<0.1％)。

藥理作用^[1]

mTOR是一種多功能激酶，屬磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3kinase，PI3K）蛋白激酶類家族，是PI3K／PKB（proteinkinaseB，蛋白激酶B，AKT）信號(hào)通路下游的一個(gè)效應(yīng)蛋白，其底物主要控制與細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖密切相關(guān)的蛋白質(zhì)的合成。腎透明細(xì)胞癌中普遍存在癌細(xì)胞內(nèi)PI3K-AKT-mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路的過(guò)度激活。多種細(xì)胞生長(zhǎng)因子與細(xì)胞膜受體結(jié)合后，激活PI3K-AKTmTOR傳導(dǎo)通路，mTOR與其結(jié)合蛋白結(jié)合，分別形成mTOR復(fù)合物1（mTORC1）和mTOR復(fù)合物2（mTORC2）。兩復(fù)合物結(jié)構(gòu)和功能各不相同：mTORC1的下游分子控制細(xì)胞內(nèi)mRNA的翻譯，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、細(xì)胞生長(zhǎng)和生存；而mTORC2則調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducedfactor，HIF）及其下游基因的表達(dá)。

有多種因素可激活mTOR激酶，包括細(xì)胞因子、抑癌基因的失活、缺氧、癌基因的突變等。在腎癌中，受體酪氨酸激酶(RTK)的激活及PTEN基因，即第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物基因（PTEN）的失活，可導(dǎo)致PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)的放大，是其激活mTOR激酶的主要機(jī)制。mTOR抑制劑主要針對(duì)于mTORC1，可阻斷多種細(xì)胞生長(zhǎng)因子的促細(xì)胞分裂作用，而抑制mTORC1繼而可抑制mTORC2，隨后下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）的水平。因此，mTOR是腎癌靶向治療的重要靶點(diǎn)。坦羅莫司（CCI-779）是水溶性的西羅莫司（雷帕霉素）酯化衍生物，前者代謝后產(chǎn)生的西羅莫司能結(jié)合于細(xì)胞蛋白FKBP12（FK506結(jié)合蛋白），形成的復(fù)合物能結(jié)合mTOR的結(jié)構(gòu)域，阻斷mTOR信號(hào)，從而抑制蛋白的合成而導(dǎo)致G1期停滯，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞循環(huán)和血管發(fā)生的進(jìn)程。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[3]

晚期腎細(xì)胞癌。

用法用量^[3]

（1）晚期腎細(xì)胞癌： 對(duì)晚期腎細(xì)胞癌TORISEL的推薦劑量是25 mg，歷時(shí)30-60min輸注，每周1次。堅(jiān)持治療直到疾病進(jìn)展或不耐受。

（2）預(yù)先給藥： 每次給藥前需進(jìn)行預(yù)防性靜脈輸注25-30mg苯海拉明(或其他抗組胺劑)，歷時(shí)約30min。

藥物相互作用^[1]

坦羅莫司是細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）的底物。在藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)中，健康志愿者應(yīng)用5mg坦羅莫司和細(xì)胞色素P4503A4抑制劑酮康唑400mg，同時(shí)應(yīng)用后，雷帕霉素平均血藥濃度（Cmax）增加了3.2倍，AUC為2.2倍。因此，與CYP3A4抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，坦羅莫司的劑量應(yīng)該減少至每周12.5mg。停用CYP3A4抑制劑后，必須有一周間隙期，再恢復(fù)到減量前的劑量。與此相反，CYP3A4誘導(dǎo)劑可降低西羅莫司的血藥濃度，若患者必須聯(lián)用CYP3A4誘導(dǎo)劑，須增加本品劑量至每周50mg，停用CYP3A4誘導(dǎo)劑后便可恢復(fù)至每周25mg。總之，坦羅莫司已被美國(guó)FDA及EMBA批準(zhǔn)用于預(yù)后差的腎癌的一線治療。在國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南中，推薦坦羅莫司為復(fù)發(fā)或無(wú)法切除的IV期MSKCC評(píng)分較差的轉(zhuǎn)移性腎癌患者的一線治療（透明細(xì)胞為主和非透明細(xì)胞為主型，Ⅰ類證據(jù)）。其不良反應(yīng)最常見(jiàn)的主要為口腔黏膜炎、皮疹、高血糖、高血脂、貧血等，其中非特異性肺炎等不良反應(yīng)對(duì)患者影響較大，臨床需要密切關(guān)注。今后研究的重點(diǎn)包括腎癌序貫治療的順序及聯(lián)合用藥的選擇等。

注意事項(xiàng)^[2]

（1）超敏性反應(yīng)：

接受TORISEL治療的患者中曾觀察到超敏性反應(yīng)癥狀表現(xiàn)包括但不限于：過(guò)敏反應(yīng)，呼吸困難，臉紅和胸痛。對(duì)西羅莫司[sirolimus]脂化物或其代謝物(包括西羅莫司)，聚山梨醇80或?qū)ORISEL中任何組分有超敏反應(yīng)的患者需謹(jǐn)慎使用TORISEL。在靜脈西羅莫司脂化物輸注開(kāi)始前應(yīng)給予患者一種H1抗組織胺。對(duì)抗組織胺有超敏性的患者，或?yàn)槠渌t(yī)療原因不能接受一種抗組織胺的患者，需謹(jǐn)慎使用TORISEL。

（2）肝受損：

輕度肝損傷的患者須謹(jǐn)慎使用。膽紅素>1.5×ULN患者禁用。如在有輕度肝受損患者(膽紅素>1–1.5 x ULN或AST>ULN且膽紅素≤ULN)中如必須給予TORISEL，減低TORISEL劑量至15 mg/周。

（3）高血糖/葡萄糖耐受不良：

TORISEL的使用很可能導(dǎo)致血清葡萄糖增加。用TORISEL治療前和期間應(yīng)檢驗(yàn)血清葡萄糖。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重口渴或尿頻、尿量增加時(shí)需報(bào)告給醫(yī)生。

（4）感染： TORISEL的使用可能導(dǎo)致免疫抑制。應(yīng)仔細(xì)觀察患者感染的發(fā)生。

主要參考資料

[1] 坦羅莫司治療晚期腎細(xì)胞癌的研究進(jìn)展

[2]CN201410370625.7一種高純度坦羅莫司的制備方法

[3]坦羅莫司說(shuō)明書(shū)