美國臨床藥學(xué)學(xué)會(American College of Clinical Pharmacy, ACCP)于2019年2月2日發(fā)布了關(guān)于多粘菌素使用的國際共識指南。

這些指南是其首次就粘菌素和多粘菌素B發(fā)表的共識建議。

該指南旨在指導(dǎo)臨床合理用藥，并得到了美國臨床藥學(xué)學(xué)會(ACCP)、歐洲臨床微生物學(xué)及感染性疾病學(xué)會(ESCMID)、美國感染病學(xué)會(DSA)、國際抗感染藥理學(xué)會(SAP)、美國重癥監(jiān)護醫(yī)學(xué)學(xué)會(SCCM)和美國感染病藥師學(xué)會(SIDP)的認(rèn)可。

指南推薦采用標(biāo)準(zhǔn)的肉湯微量稀釋法IS0-74 20776作為粘菌素最低抑菌濃度(MIC)測定的參考方法。應(yīng)使用陽離子調(diào)節(jié)的M-H肉湯作為培養(yǎng)基，并在無添加劑的普通聚苯乙烯托盤中添加粘菌素硫酸鹽。（編者注：注意必須使用多粘菌素硫酸鹽）并推薦使用CLSI/EUCAST聯(lián)合工作組臨床折點檢測粘菌素。

指南推薦24小時內(nèi)粘菌素的穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時間曲線面積(AUCss, 24小時)需達(dá)到50mg-h/L，相當(dāng)于總藥物的目標(biāo)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css ,avg)約2 mg/L。這是藥物作用于體內(nèi)的耐受量。

盡管多粘菌素B缺乏24小時的穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時間曲線面積(AUCss, 24小時)的數(shù)據(jù)，該指南還推薦多粘菌素B應(yīng)使用與粘菌素一樣的目標(biāo)濃度。

上述多粘菌素B和粘菌素的劑量被視為耐受劑量。根據(jù)小鼠大腿感染模型，這些推薦的劑量會達(dá)到當(dāng)前最小抑菌濃度（MIC）并在此濃度下殺滅細(xì)菌。但當(dāng)全身給藥時，發(fā)現(xiàn)這兩種藥物的劑量對小鼠肺部感染的效果明顯較差。

多粘菌素的藥物動力學(xué)

臨床醫(yī)生使用可獲得的甲磺酸多黏菌素 (CMS)和多粘菌素B的注射藥物，以便根據(jù)臨床情況在兩者之間做出選擇。

多粘菌素B是常規(guī)治療侵襲性感染的首選藥物，因為它具有更優(yōu)越的藥代動力學(xué)特性和更低的腎毒性風(fēng)險。

粘菌素是治療下尿路感染 (LUTI)的首選藥物，因為甲磺酸多黏菌素 (CMS)在下尿路可轉(zhuǎn)化為有活性的粘菌素。

粘菌素靜脈給藥

醫(yī)院的用藥指南和處方應(yīng)根據(jù)特定的國家藥品標(biāo)簽使用慣例，詳細(xì)寫明甲磺酸多黏菌素 (CMS) 的劑量，且以粘菌素基礎(chǔ)活性成分毫克數(shù)（Milligrams of Colistin Base Activity, mg CBA）或國際通用單位來定義(International Unit，IU)。

如100IU大約是33毫克CBA。

甲磺酸多黏菌素 (CMS)靜脈治療時，應(yīng)在0.5~1小時內(nèi)輸注負(fù)荷劑量300 mg CBA(約900萬IU)，并在12~24小時后給予首次維持劑量。

腎功能正常的患者每日劑量為300~310 mg（900~1090萬IU），每12個小時輸注一次，每次輸注時間為0.5~1小時。同時應(yīng)監(jiān)測腎功能，并相應(yīng)地調(diào)整每日劑量。

腎功能不全患者應(yīng)根據(jù)肌酐清除率來 (Creatinine Clearance, CrCl) 調(diào)整CMS劑量。

靜脈注射多粘菌素B

對于多粘菌素B，推薦根據(jù)體重(Total Body Weight, TBW)計算負(fù)荷劑量為2.0~2.5 mg/kg (相當(dāng)于20,000~25,000 lU/kg)，輸注時間是1個小時以上。

對于嚴(yán)重感染者，每次輸注1小時以上且間隔12小時輸射1.25~1.5 mg/kg多粘菌素B(相當(dāng)于12,500~15,000 IU/kg TBW)。

對于腎功能受損的患者，無需調(diào)整多粘菌素B的每日維持劑量。

腎透析患者，無論是負(fù)荷劑量還是維持劑量都無需調(diào)整。

使用粘菌素和多粘菌素B治療時，應(yīng)盡可能使用治療性藥物監(jiān)測(TDM)和適應(yīng)性反饋控制(Adaptive Feedback Control，AFC)（編者注：這是一個用藥代和藥效動力學(xué)，來調(diào)控粘菌素和多粘菌素B劑量范圍的模型，以確保療效減少其對腎臟的毒副作用）

在接受粘菌素或多粘菌素B治療的患者中應(yīng)盡可能避免同時使用腎毒性藥物。

如果不使用TDM，粘菌素或多粘菌素B的用藥劑量不應(yīng)超過本指南所推薦的劑量。

當(dāng)這兩種藥物都可用時，優(yōu)先考慮多粘菌素B來減少多粘菌素相關(guān)的急性腎損傷(AKI)。

如果只是為了減少多粘菌素相關(guān)的腎毒性，不推薦常規(guī)性地使用的抗氧化劑。

如果使用粘菌素治療的患者出現(xiàn)AKI，需注意調(diào)整每日劑量，維持到平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css，avg)為2 mg/L。

除了根據(jù)腎功能調(diào)整粘菌素劑量，其他情況都無需調(diào)整劑量，特別是當(dāng)多粘菌素B或粘菌素用于重癥感染或深部組織感染時，或當(dāng)病原菌的MIC高于1 mg/L時。如果根據(jù)病原菌的MIC和/或感染的性質(zhì)可以確定達(dá)到一個較低的血藥濃度是足夠的，則考慮減少劑量，以達(dá)到粘菌素不同的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度靶值(Css，avg)。

如果產(chǎn)生急性腎損傷(AKI)或診斷不明確或有其他較低腎毒性藥物可選擇,可以考慮停止使用多粘菌素。

多粘菌素聯(lián)合用藥

當(dāng)被侵襲性的耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌(CRE)感染時，應(yīng)使用多粘菌素B或粘菌素，再聯(lián)合對病原菌MIC顯示敏感的１個或者多個藥物進(jìn)行治療。如果治療CRE感染時沒有第２個顯示敏感的藥物，那么推薦多粘菌素B或粘菌素與第2個和/或第3 個非敏感藥物聯(lián)合使用。在非敏感藥物里仍然應(yīng)該選擇折點最低的非敏感藥物。

當(dāng)被侵襲性的耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(CRAB)感染時，應(yīng)使用多粘菌素B或粘菌素，與病原菌表現(xiàn)出敏感MIC的一個或者多個藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。

當(dāng)被侵襲性的耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌(CRPA)感染時，應(yīng)使用多粘菌素B或粘菌素，與病原菌表現(xiàn)出敏感MIC的一個或者多個藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。如果CRPA感染時, 沒有獲得第２個顯示敏感的藥物推薦多粘菌素B或粘菌素與第2和/或第3個非敏感藥物聯(lián)合使用。應(yīng)選擇非敏感藥物里折點最低的非敏感藥物。

鞘內(nèi)和腦室注射內(nèi)多粘菌素

由多重耐藥(MDR)致病菌或廣泛耐藥（XDR）革蘭氏陰性桿菌引起的腦室炎或腦膜炎，推薦每天腦室內(nèi)(IVT)或鞘內(nèi)注射多粘菌素(ITH)的劑量為125,000 IU CMS(4.1 mg CBA)或5 mg (50,000 LU)，同時聯(lián)合靜脈輸注多粘菌素。

甲磺酸多黏菌素（CMS）是多粘菌素室內(nèi)或鞘內(nèi)給藥的首選。