【背景及概況】[1][2][3]
藥用輔料是藥物制劑的重要組成部分，因此選擇適宜輔料，是藥物制劑發(fā)揮療效的關(guān)鍵因素之一。交聯(lián)聚維酮（PVPP）是由 N-乙烯基2-吡咯烷酮經(jīng)過交聯(lián)反應(yīng)得到的高分子水不溶性聚合物，為白色或近白色的粉末，無臭無味，流動性好，不溶于水及各種溶劑，也不溶于強(qiáng)酸或強(qiáng)堿。且具有高度毛細(xì)管活性和水合能力及較大的比表面積，可迅速地將水分吸收到制劑中，故常作為超級崩解劑廣泛應(yīng)用于藥物制劑。采用不同的制備方法生成的交聯(lián)聚維酮在水中具有不同的溶脹能力，呈現(xiàn)出的形態(tài)多種多樣，有軟凝膠、白色粉末或多孔粒子，可滿足不同的需求。在結(jié)構(gòu)上，交聯(lián)聚維酮可以看作是具有線形分子結(jié)構(gòu)的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）分子鏈通過物理方法或者化學(xué)方法相互交聯(lián)而成，故又可將交聯(lián)聚維酮稱作交聯(lián)的PVP 或不溶性 PVP。因此，交聯(lián)聚維酮除了具有 PVP 所具有的吸附絡(luò)合性、生理相容性等優(yōu)良特性外，還具有水不溶性、吸水保水性等性能。很多研究表明交聯(lián)聚維酮沒有任何致畸、致突變和致癌作用，對皮膚和黏膜有很好的耐受性。其中 Polyplasdone XL-10 （PVPPXL-10）是細(xì)粒徑的交聯(lián)聚維酮，粒徑只有約 25～40 μm，具有爆米花樣結(jié)構(gòu)，與微晶纖維素相比擁有更大的比表面積和孔隙率，從而具備良好的吸水和保水能力。交聯(lián)聚維酮的這些優(yōu)良性能使其廣泛地應(yīng)用于化妝品、食品、醫(yī)藥等眾多領(lǐng)域。
【結(jié)構(gòu)與特性】[1]
交聯(lián)聚維酮（Crospovidone）又稱交聯(lián) PVP（Crospolyvinyl-pyrrolidone）、不溶性聚維酮（Insoluble polyvinylpyrrolidone）、聚乙烯聚吡咯烷酮（Polyvinylpolypyrrolidone），它是水不溶性的合成交聯(lián) N-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，化學(xué)名為1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物（1-ethenyl-2-pyrrolidinone homopoly-mer），分子式為（C6H9NO）n。由于該材料本身的不溶性，確切的分子量尚未確定，僅知分子量通常大于1 000 000，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖：
交聯(lián)聚維酮為白色至乳白色、細(xì)分散、自由流動、幾乎無味、無臭或稍有氣味的吸濕性粉末，不溶于水、乙醇、乙醚等所有常用溶劑。其具有高度的毛細(xì)管活性，比表面積大，水合能力極強(qiáng)（HK＝5.6），吸水作用高而迅速（可高達(dá) 58.5％），吸水膨脹能力強(qiáng)，溶脹系數(shù)為2.25～2.30。具有與PVP相同的絡(luò)合能力，能絡(luò)合多種物質(zhì)，如酚類、碘等。
【制備】[1][4]
交聯(lián)聚維酮是NVP在特定條件下聚合而成的一種不溶于水、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿以及一般有機(jī)溶劑的交聯(lián)聚合物。它的合成方法有NVP單體與多不飽和基化合物（如雙官能團(tuán)交聯(lián)劑）共聚法、NVP單體自交聯(lián)聚合法和PVP交聯(lián)法。采用NVP自交聯(lián)聚合法可以得到高交聯(lián)度的水不溶性交聯(lián)聚維酮；而共聚法則可以得到具有超強(qiáng)吸水保水能力的交聯(lián)聚維酮。采用不同的方法合成的交聯(lián)聚維酮，其某些性質(zhì)會有不同，應(yīng)用領(lǐng)域也各不相同。制備方法舉例如下：
一種交聯(lián)聚維酮的合成方法，通過控制聚合反應(yīng)條件，使反應(yīng)物能充分發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)而得到純度較高的交聯(lián)聚維酮。該方法包括以下步驟：
1）用純化水溶解無水硫酸鈉、無水磷酸氫二鈉、聚乙烯吡咯烷酮K30；
2）往步驟1）溶液中加入N-乙烯基吡咯烷酮，充入氮?dú)庾鳛榉磻?yīng)保護(hù)氣體；
3）待步驟2）所得溶液溫度升至50～80℃，加入過氧化氫溶液、二乙烯基苯開始計(jì)時進(jìn)行聚合反應(yīng)，所述聚合反應(yīng)反應(yīng)時間為3～9.5h。
【應(yīng)用】[1]
交聯(lián)聚維酮作為藥用輔料早在《美國藥典》1990年版、《德國藥典》1986 年版等就已被收載，并已在日本、歐洲和拉丁美洲等地廣泛使用。國外主要有美國 ISP 公司的 POLYPLAS-DONE 系列、德國 BSASF 公司的 Kollidon CL?，F(xiàn)國內(nèi)已有多個廠家進(jìn)行試制并生產(chǎn)，郭圣榮等參照《美國藥典》檢查了國產(chǎn)交聯(lián)聚維酮的性能，認(rèn)為基本達(dá)到了其有關(guān)規(guī)定，基本同國外的產(chǎn)品性能相近。
1. 用作崩解劑
交聯(lián)聚維酮是近年來開發(fā)的優(yōu)良新輔料之一，由于具有很強(qiáng)的吸水膨脹性和優(yōu)良的崩解性能，所以與交聯(lián)羧甲纖維素鈉和交聯(lián)羧甲淀粉鈉并稱為三大超級崩解劑。超級崩解劑的作用原理主要有：毛細(xì)管作用（wicking）、潤濕熱（heat ofwetting）、變形恢復(fù)（deforming recovery）、顆粒間排斥力（parti-cle- particle repulsion）、膨脹作用（swelling），在實(shí)際應(yīng)用中，常常是多種作用相結(jié)合的結(jié)果。交聯(lián)聚維酮可迅速表現(xiàn)出高的毛細(xì)管活性和優(yōu)異的水化能力，幾乎無形成凝膠的傾向。其主要用作片劑的崩解劑，也可用作丸劑、顆粒劑、硬膠囊劑的崩解劑和填充劑。交聯(lián)聚維酮在直接壓片和干法或濕法制粒壓片工藝中使用的濃度一般為2％～5％。用本品制得的片劑崩解時限和溶出效果不會經(jīng)時而變。顆粒的松密度隨主藥用量的增加而降低，但密度改變不明顯。用本品作崩解劑壓得的片劑硬度大、外觀光潔美觀、崩解時限短、溶出速率高。以碳酸鈣為模型藥物，以抗張強(qiáng)度、崩解時間為指標(biāo)比較了 4 種填充劑的壓縮成形性及 8 種崩解劑的崩解性，結(jié)果表明吸水膨脹性較強(qiáng)的交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、干淀粉及羧甲基纖維素鈣的崩解效果較好，采用不同填充劑時的崩解時限均在2 min內(nèi)。
針對速釋固體制劑主要輔料（國產(chǎn)微晶纖維素、Avicel PH102微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素）的基本性質(zhì)進(jìn)行了初步研究，試驗(yàn)結(jié)果顯示，交聯(lián)聚維酮的吸水量最小，但其吸水速率卻最快。對于硬度大的片劑，交聯(lián)聚維酮的這種快速吸水行為通過“油燈油芯”效應(yīng)，能使水分迅速進(jìn)入片劑內(nèi)部，使片劑快速崩解。中藥浸膏片含有大量浸出物，黏度、硬度均較大，遇水發(fā)黏，不易崩解，用一般崩解劑常不理想。黃芩提取物制備分散片宜選用微晶纖維素或交聯(lián)聚維酮作為崩解劑，以大黃提取物制備分散片則除微晶纖維素以外其余4種均可作為崩解劑，而以梔子提取物制備分散片則應(yīng)考慮幾種崩解劑聯(lián)合應(yīng)用或降低分散片中提取物比例。以非諾維林為模型藥物，研究了不同濃度的崩解劑交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉對崩解時間的影響。最后得出在使用濃度的交聯(lián)聚維酮和其它輔料時，直接壓片法制得的非諾維林速崩片易碎性低，味道可接受，崩解時間較短。
2. 用于溶出度促進(jìn)劑
交聯(lián)聚維酮也用作溶出度促進(jìn)劑，使固體制劑的藥物溶出度大大提高。以水溶性很差的替米沙坦為模型藥物，加入輔料交聯(lián)聚維酮制備替米沙坦速釋片，通過檢測顆粒和片劑的物理化學(xué)特性和體外溶出度，發(fā)現(xiàn)用交聯(lián)聚維酮制得的速釋片有合適的硬度和崩解時間，溶出度也明顯增加。與淀粉相比，交聯(lián)聚維酮可顯著提高強(qiáng)力銀翹片中撲熱息痛的溶出度，且不隨貯存時間而改變。在制備脂溶性強(qiáng)、水溶性差、口服生物利用度低的更昔洛韋分散片時，選用交聯(lián)聚維酮作為崩解劑，發(fā)現(xiàn)所制分散片6 min以后累積溶出百分率可達(dá)90％以上，得出了更昔洛韋分散片的體外溶出釋藥明顯優(yōu)于普通片和膠囊的結(jié)論。交聯(lián)聚維酮用法用量可按主藥、輔料、生產(chǎn)工藝具體而定，試驗(yàn)表明交聯(lián)聚維酮的用量范圍為3％～6％；交聯(lián)聚維酮加入方法對維 A 酸片溶出度有顯著影響，以內(nèi)加法或混加法為宜；另交聯(lián)聚維酮具有優(yōu)異再加工性，這在返工生產(chǎn)中尤為重要，不需另加崩解劑，溶出度不受影響，方便生產(chǎn)。
除此之外，還有用于吸附劑、填充劑等的報(bào)道。
【參考文獻(xiàn)】
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[2] 王如意, 劉怡. 交聯(lián)聚維酮在中藥微丸中的應(yīng)用[J]. 中成藥, 2017, 39(9): 1951-1953.
[3] 饒小勇, 劉微, 曾文雪, 等. 不同交聯(lián)聚維酮性能比較及其在中藥中的應(yīng)用[J]. 中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2012 (2012 年 08): 18-21.
[4] 王興安;沈惠;母澤波;母瑞;文民;印衛(wèi)東.一種交聯(lián)聚維酮的合成方法.CN201610246296.4， 申請日2016-04-20