背景及概述^[1-2]

非甾體抗炎藥(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)可改善風(fēng)濕性疾病的炎性癥狀并可緩解疼痛，是全世界使用最廣泛的一類藥物。但使用NSAIDs的過程中，尤其是長期、大量服用時(shí)可出現(xiàn)胃腸道損害。為此人們研發(fā)了選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑，目前已在全球普遍使用。但高選擇性COX-2抑制劑易產(chǎn)生心血管事件。

因此，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所與江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司根據(jù)“適度抑制”COX-2的理念，用10年時(shí)間自主研發(fā)選擇性COX-2抑制劑———艾瑞昔布(imrecoxib)，希望在抑制炎癥和疼痛的同時(shí)，降低胃腸道刺激和心血管損傷的幾率。該藥于2011年5月20日獲國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)上市(商品名恒揚(yáng))?；瘜W(xué)名為1-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺?；交?-2，5-二氫-1H-2-吡咯酮，分子式C21H23NO3S，相對分子質(zhì)量369.48。

藥理作用^[1]

COX有2種同工酶：COX-1和COX-2。COX-1是構(gòu)成酶，將花生四烯酸(AA)代謝成前列腺素以保護(hù)胃腸道黏膜，也經(jīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)代謝成血栓素A2(TXA2)，調(diào)節(jié)血循環(huán)功能。COX-2是誘導(dǎo)性酶，在炎癥細(xì)胞表達(dá)，促進(jìn)介導(dǎo)疼痛和炎癥過程的前列腺素形成；COX-2同時(shí)也是構(gòu)成性酶，在血管上皮細(xì)胞和腎臟表達(dá)，促進(jìn)前列環(huán)素(PGI2)生成。PGI2與TXA2調(diào)節(jié)著血管平滑肌和血小板功能的平衡。艾瑞昔布通過抑制COX發(fā)揮藥理作用，其特點(diǎn)是對COX-2“適度抑制”，體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中它對COX-2的抑制作用略強(qiáng)于美洛昔康，與塞來昔布相當(dāng)。在小鼠熱板法誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)和小鼠醋酸扭體法鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)中，艾瑞昔布顯示鎮(zhèn)痛作用。艾瑞昔布對佐劑誘發(fā)的大鼠關(guān)節(jié)炎原發(fā)性病變有一定的預(yù)防作用，對其繼發(fā)性病變也有一定的預(yù)防及治療作用。此外，艾瑞昔布對角叉菜膠導(dǎo)致的大鼠炎癥有不同程度的抑制作用。

藥動(dòng)學(xué)^[1]

人體藥動(dòng)學(xué)研究表明，艾瑞昔布單次給藥30、60、90和200mg后呈線性動(dòng)力學(xué)特征?？崭箍诜蠹s2h血藥濃度達(dá)峰。艾瑞昔布在人體內(nèi)主要由CYP2C9代謝，血漿中主要生成羥基代謝產(chǎn)物M1和羧基代謝產(chǎn)物M2。半衰期(t1/2)約為20h左右，尿中游離型代謝物排泄率為40%。多次給藥(200mgbid，連續(xù)給藥11d)后，艾瑞昔布在體內(nèi)沒有蓄積，但M1和M2的AUC顯著高于單次給藥，M2的ρmax明顯高于單次給藥。餐后給藥時(shí)，艾瑞昔布的AUC和ρmax顯著高于空腹給藥，但tmax和t1/2無顯著差異。未在特殊人群，包括老人、肝腎功能不全患者中進(jìn)行本品的藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。

適應(yīng)證和用法用量^[1]

艾瑞昔布適用于緩解男性以及非育齡期且無生育要求的婦女的骨關(guān)節(jié)炎疼痛癥狀。成人常用劑量為每次100mg，每日2次餐后口服，療程8周。累計(jì)用藥時(shí)間不應(yīng)超過6個(gè)月。避免與其他NSAIDs，包括選擇性COX-2抑制劑合并用藥。本品不能用來替代皮質(zhì)類固醇激素或治療皮質(zhì)類固醇激素缺乏。

不良反應(yīng)^[1]

在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)包括：胃腸道系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、慢性淺表性胃炎、胃痛、胃脹、上腹不適、反酸、劍突下痛等，大便潛血，便秘、胃糜爛灶、胃底/胃體出血點(diǎn)、口干、咽炎、缺血性結(jié)腸炎；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛；泌尿系統(tǒng)：尿紅細(xì)胞陽性、尿蛋白陽性、尿糖陽性、BUN升高；心血管系統(tǒng)：氣短、心慌；全身性：下肢浮腫；皮膚及其屬器：過敏、皮疹、皮膚瘙癢；呼吸系統(tǒng)：上呼吸道感染；血液和淋巴系統(tǒng)：白細(xì)胞下降2.51%，紅細(xì)胞下降、中性粒細(xì)胞上升、淋巴細(xì)胞比例下降、APTT延長；肝膽系統(tǒng)：AST升高、膽紅素上升；女性生殖系統(tǒng)：乳房痛；聽力和前庭：耳鳴；神經(jīng)系統(tǒng)：失眠；視力：球結(jié)膜充血。絕大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度、一過性，無需處理即可自行恢復(fù)或緩解，少數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)停藥、對癥治療等處理后可較快緩解或消失。由于臨床試驗(yàn)樣本量較少，患者使用艾瑞昔布時(shí)需注意同類藥物如塞來昔布在大樣本臨床研究中出現(xiàn)的其他不良事件。

注意事項(xiàng)^[1]

1.禁用與慎用人群

艾瑞昔布禁用于有生育要求患者，已知對本品或其他昔布類藥物及磺胺過敏的患者，服用阿司匹林或其他NSAIDs后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或過敏反應(yīng)的患者，應(yīng)用NSAIDs后曾發(fā)生胃腸道出血或穿孔的患者，有活動(dòng)性消化道潰瘍/出血或者既往曾復(fù)發(fā)潰瘍/出血的患者，重度心力衰竭患者。禁用于冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)圍手術(shù)期疼痛的治療。不推薦在進(jìn)展期腎病患者應(yīng)用本品，如必須使用本品，建議密切監(jiān)測患者的腎功能。高血壓、充血性心力衰竭和水腫患者，既往有胃腸道病史(潰瘍性大腸炎、克隆病)的患者，肝腎功能不全的患者及伴有哮喘的患者應(yīng)慎用。

2. 警告

1）心血管血栓性事件長期使用本品可能增加嚴(yán)重心血管血栓性不良事件、心肌梗死和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。為了使?jié)撛陲L(fēng)險(xiǎn)最小化，應(yīng)盡可能在最短療程內(nèi)使用最低有效劑量。應(yīng)告知患者嚴(yán)重心血管安全性的癥狀和(或)體征以及發(fā)生此類情況時(shí)應(yīng)采取的措施。

2）胃腸道潰瘍、出血和穿孔的風(fēng)險(xiǎn)既往有消化性潰瘍和(或)胃腸出血史的患者，同時(shí)口服皮質(zhì)類固醇類藥物或抗凝劑、吸煙、飲酒、老年和一般健康情況差的患者使用NSAIDs時(shí)發(fā)生胃腸道出血的危險(xiǎn)增高，因此治療此類病人時(shí)應(yīng)特別小心。當(dāng)患者服用本品發(fā)生胃腸道出血或潰瘍時(shí)，應(yīng)停藥。為使?jié)撛诘奈改c道事件最小化，盡可能在最短療程內(nèi)使用最低有效劑量，并監(jiān)測胃腸道出血的癥狀及體征。如果懷疑發(fā)生嚴(yán)重胃腸道不良事件，應(yīng)迅速進(jìn)行評(píng)價(jià)和其他治療。對于高危的患者，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)換為不含NSAIDs的治療方案。

3）過敏反應(yīng)與一般的NSAIDs相同，未服用過本品的患者也可能發(fā)生過敏反應(yīng)。在本品的臨床試驗(yàn)中，患者未發(fā)生過敏反應(yīng)和血管神經(jīng)性水腫。如發(fā)生應(yīng)進(jìn)行急診治療。

4）皮膚反應(yīng)NSAIDs包括本品可能引起致命的、嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)，例如剝脫性皮炎、StevensJohnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥。這些事件可在沒有征兆的情況下出現(xiàn)。應(yīng)告知患者嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的癥狀和體征，在次出現(xiàn)皮疹或過敏反應(yīng)的其他征象時(shí)，應(yīng)停用本品。

5）對血液系統(tǒng)的影響長期應(yīng)用本品的患者如果出現(xiàn)任何貧血或失血的癥狀和體征，應(yīng)檢查血紅蛋白和血細(xì)胞比容。

實(shí)驗(yàn)室檢查^[1]

長期使用NSAIDs治療的患者，應(yīng)定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血生化檢查，如果肝功能或腎功能異常持續(xù)存在或加重，應(yīng)停用本品。

特殊人群用藥^[1]

孕婦、產(chǎn)婦、哺乳期及育齡期婦女：臨床前大鼠生殖毒性試驗(yàn)結(jié)果表明，艾瑞昔布無明顯致畸作用。由于未進(jìn)行艾瑞昔布家兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)，尚不能完整評(píng)價(jià)其生殖毒性，故孕婦、產(chǎn)婦、哺乳期及育齡期婦女和有生育要求的患者禁用本品。兒童：尚未在18歲以下人群對本品的療效和安全性進(jìn)行足夠的和控制良好的研究，且無可靠參考文獻(xiàn)。兒童應(yīng)避免使用本品。老年人：未進(jìn)行系統(tǒng)的老年患者用藥安全性研究，如使用需在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用。

藥物過量^[1]

尚未見藥物過量的特殊癥狀和體征。若發(fā)生藥物過量，應(yīng)對患者進(jìn)行監(jiān)護(hù)，給予常規(guī)支持療法。血液透析不是清除過量藥物的有效辦法。

藥物相互作用^[1]

未系統(tǒng)研究艾瑞昔布與其他藥物的相互作用。體外酶抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，它對CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4抑制作用很弱。

制備^[1]

以2-[4-(甲基磺?；?苯基]環(huán)氧乙烷(2)為起始原料，經(jīng)加成開環(huán)生成N-正丙基-b-羥基-4-甲磺?；揭野?3)；3與4-甲基苯乙酸在縮合劑羰基二咪唑作用下經(jīng)酸胺縮合生成N-正丙基-N-[2-羥基-2-(4-甲磺酰基苯基)]乙基-4-甲基苯乙酰胺(4)，操作簡便，收率98％；4經(jīng)Jone's試劑氧化后，在碳酸鉀/乙醇/水體系中環(huán)合得1，反應(yīng)時(shí)間從8h縮短至2h，收率從61％提高至78％，同時(shí)簡化了后處理，改善了產(chǎn)品外觀?？偸章?8.5％(以2計(jì))，較文獻(xiàn)提高了12％。

主要參考資料

[1] 環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑———艾瑞昔布

[2] 抗炎鎮(zhèn)痛新藥艾瑞昔布的藥效學(xué)研究

[3] 艾瑞昔布的合成