背景及概述^[1]

他利克索(6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氫化-4H-噻唑[4，5-d]-氮雜二鹽酸鹽)是一種選擇性多巴胺D2受體激動劑，能抑制多巴胺神經(jīng)末梢未受傷區(qū)域的多巴胺釋放并減少多巴胺能神經(jīng)傳導，即通過選擇性地刺激紋狀體突觸后膜的多巴胺D2受體，從而產(chǎn)生抗帕金森作用。他利克索的首創(chuàng)廠商是德國的BoehringerIngelheim公司，時間是1992年，并在1996年正式上市作為帕金森癥的治療藥物。

他利克索的制備方法報道的不多，其代表方法是丙烯酸乙酯與芐胺加成生成3-芐胺基丙酸乙酯，再與溴丁酸乙酯生成4-(芐基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯，再合環(huán)并脫羧生成1-芐基氮雜環(huán)庚烷-4-酮，然后脫芐基，再與1-碘丙烯反應生成1-烯丙基氮雜環(huán)庚烷-4-酮，再溴化，與硫脲反應生成目標產(chǎn)物，但是該方法步驟冗長，收率較低，成本很高。

藥理作用^[2]

他利克索同時具有α2-腎上腺素能受體和選擇性多巴胺D2受體激動活性，它能抑制多巴胺神經(jīng)末梢未受損傷區(qū)域的多巴胺釋放并減少多巴胺能神經(jīng)傳導。他利克索對被試者的所有主要的PD癥狀均有效，并可有效地減輕衰竭的嚴重程度和改善晝夜波動現(xiàn)象與運動障礙等副作用。

藥代動力學^[2]

口服他利克索后能夠迅速吸收，1～2h內(nèi)達到峰值濃度，絕對生物利用度大約為70%，約80%的藥物以原形藥物分泌，主要通過尿液排泄。

適應證^[2]

他利克索用于治療帕金森病。

注意事項^[2]

應用他利克索在治療中可能會出現(xiàn)幻覺，另外治療初期很可能發(fā)生體位性低血壓。

不良反應^[2]

主要不良反應有惡心、嘔吐、厭食和困倦。

用法用量^[2]

口服，標準起始劑量為0.2或0.4mg/d，然后逐漸遞增到劑量12～36mg/d。

制備^[1]

(1)3-烯丙胺基丙酸乙酯的制備

100g(0.1mol)丙烯酸乙酯，57g烯丙基胺，溶于500ml乙醇，30℃反應2小時，旋干溶劑，減壓蒸餾得產(chǎn)物3-烯丙胺基丙酸乙酯130g，收率84.2％。

(2)4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯的制備

79g(0.5mol)3-烯丙胺基丙酸乙酯溶于300ml丙酮，加入碳酸鉀138g(1mol)，室溫下，加入4-溴丁酸乙酯115g，40℃反應3小時。倒入3升冰水，攪拌20分鐘，再加入甲基叔丁基醚2升分3次萃取，飽和食鹽水洗滌，干燥，旋干，得140g，減壓蒸餾得115g，收率83.5％。

(3)1-烯丙基氮雜環(huán)庚烷-4-酮的制備

1升甲苯，加入85g叔丁醇鉀，加熱回流至叔丁醇鉀溶解。100g(0.37mol)4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯溶于200ml甲苯，分2小時，緩慢滴加到反應體系中，加熱回流3小時。冷卻至室溫后，冰浴下，小心加入300ml濃鹽酸，分液，甲苯層再用300ml鹽酸分兩次洗滌，合并鹽酸，加熱回流24小時。將鹽酸旋干，再用約300ml水溶解，氫氧化鉀調(diào)節(jié)pH至12，二氯甲烷1升分4次萃取，合并二氯甲烷，洗滌，干燥，旋干，得粗產(chǎn)品50g，將產(chǎn)品溶解于400ml乙酸乙酯，通入鹽酸氣體，得黃色結(jié)晶，過濾，烘干，得1-烯丙基氮雜環(huán)庚烷-4-酮的鹽酸鹽53g，收率75.7％。

(4)1-烯丙基-5-溴氮雜環(huán)庚烷-4-酮的制備

將31g(16.4mol)1-烯丙基氮雜環(huán)庚烷-4-酮鹽酸鹽溶于300ml氫溴酸醋酸(40％)溶液，室溫滴加溴素28g，升溫至60℃反應3小時。旋干溶劑，再用乙酸乙酯200ml洗滌，過濾，得黃色固體50g，收率95％。

(5)他利克索(6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氫化-4H-噻唑[4，5-d]-氮雜二鹽酸鹽)的制備

將上一步的黃色固體50g溶于500ml無水乙醇，再加入硫脲12.5g，加熱至回流反應20小時。旋干乙醇，加入500ml水，調(diào)pH值為12，加入氯仿500ml分3次萃取，洗滌，干燥后旋干，得粗產(chǎn)物45g，過柱(氯仿∶甲醇∶三乙胺＝100∶25∶1)，得產(chǎn)品13g，溶解于乙醇，再通入鹽酸氣體，析出黃色固體。過濾，干燥，得產(chǎn)品14g，收率24％。

主要參考資料

[1]CN200910057616.1一種制備他利克索的方法

[2]他利克索說明書