磷酸西他列汀(Sitagliptin phosphate，商品名Januvia,代 號(hào)MK- 0431)簡稱西他列汀，由美國Merck公司生產(chǎn)，于 2006年10月被美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市,用于 治療2型糖尿病。
磷酸西他列汀治療 2 型糖尿病效果十分理想。作為一種新型抗糖尿病藥物，磷酸西他列汀具有血糖依賴性，降糖作用適中，在增加胰島素分泌的同時(shí)不會(huì)發(fā)生低血糖，有效減輕饑餓感等優(yōu)勢，且無惡心嘔吐、水腫及增加體質(zhì)量等副作用。

在T細(xì)胞表面存在的DPP-4,被稱為CD26,在免疫系統(tǒng) 中起著重要作用。DPP-4除降解Increl in，還可降解很多其它 物質(zhì),如生長激素釋放激素(GHRH).神經(jīng)肽Y、垂體腺苷酸環(huán) 化酌激活肽(PACAP).胃泌素釋放肽(GRP)等。
lncret in在體內(nèi)的半衰期很短，可很快被DPP-4降解， GLP-1在血漿中的的tv2≈1 min。圍繞Incret in的研究主要有兩方面，一是研發(fā)出不能被DPP-4降解，且具有GLP- 1 活性的GLP-1類似物。如2005年美國FDA 批準(zhǔn)上市的依那 克肽，它是GLP-1受體激動(dòng)藥是一種不易被降解的經(jīng)皮下 注射的多肽。二是研發(fā)DPP-4的抑制劑，西他列汀便是其中 的一種。
西他列汀能夠抑制DPP- 4，提高血漿中GLP-1和GIP 活性，輕度增加其含量，所以在發(fā)揮降糖作用同時(shí)不引起因 GLP-1含量過高而產(chǎn)生的惡心.嘔吐等副作用例.由于它刺激 胰島素分泌具有血糖依賴性，故能大大降低口服降糖藥低血糖 的發(fā)生率。另外,西他列汀作用具有高度選擇性。研究發(fā)現(xiàn),其 對(duì)DPP-4的選擇性較DPP-8和DPP-9高約2600倍,故 很少發(fā)生因 DPP-8和DPP-9受抑制而引起的副作用。

西他列汀為口服制劑,每日1次,每次100 mg。研究發(fā)現(xiàn) 24 h中只要血漿中西他列汀濃度> 100 nm ol·L^-1，就能起到 有效抑制DPP-4的作用(抑制0%的DPP-4的活性。 同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)，西他列汀200 mg的治療效果并不優(yōu)于 100 mg。該藥的相對(duì)吸收速度較快，平均達(dá)峰時(shí)間為在藥物 吸收后1~4 h，且不受飲食影響，tv2= 12.4 h,濃度-時(shí)間曲 線下面積(AUC)為8.52 ug·h·L^-1，生物利用度為87%,與 血漿蛋白的結(jié)合率較低（約38%）而且具有可逆性，但在組織 中分布較廣,分布體積為198L,其清除主要是通過腎臟直接排 出( 79%),其余的經(jīng)代謝后排出。對(duì)于腎臟功能不好的患者,應(yīng) 適當(dāng)減少其用量。研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于輕度腎功能損害(內(nèi)生肌酐清 除率為30～50 mL- min，患者，只需用藥量的1/2,對(duì)于重 度腎功能損害(內(nèi)生肌酐清除率<30 mL- min^-1)患者,只需 用藥量的1/4。與其它降糖藥物合用時(shí)，西他列汀不會(huì)很明顯 的改變其它降糖藥物的藥動(dòng)學(xué)途徑,而其它降糖藥物也不會(huì)明 顯改變西他列汀的代謝途徑。

以 2，4，5-三氟苯乙酸為原料，與 2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮縮合得到二酮化合物2，2在甲醇中加熱脫羧得到-酮酯(3)，3 與 (S) -苯甘酰胺反應(yīng)得到手性烯胺(4)，4 經(jīng)硼烷/L-二苯基脯氨醇(CBS催化劑)不對(duì)稱還原得到一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體 5a 和 5b，其中，5a 經(jīng)切除手性輔助基、Boc 保護(hù)氨基、水解共 7 步反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體(R) -3-( 叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(8) ，8 在 EDC 作用下與1，2，4-三唑并吡嗪縮合、 脫除 Boc 保護(hù)基制得目標(biāo)產(chǎn)物 1，總收率為33% ，整個(gè)合成路線如圖 1 所示。

磷酸西他列汀是由德國默克公司開發(fā)的首個(gè)獲得美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病的二肽基肽酶Ⅳ(DDP-4)抑制劑類藥物，是一種新型降糖藥,可提高人體自身降低過高血糖水平的能力,通過抑制該酶活性而相對(duì)提高天然發(fā)生腸促胰島素，包括胰高血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素肽的水平，由此觸發(fā)胰腺提高胰島素生產(chǎn)并使肝臟停止葡萄糖生產(chǎn)、最終降低血糖濃度的臨床效果。本品的特點(diǎn)是在刺激胰島素分泌的同時(shí)，能減輕饑餓感，而且不會(huì)使體重增加，也不會(huì)發(fā)生低血糖和水腫現(xiàn)象，適合血糖控制不好且經(jīng)常發(fā)生低血糖的糖尿病患者使用。經(jīng)臨床552例輕中度2型糖尿病患者驗(yàn)證，每天服一次磷酸西他列汀，每次服100毫克，服藥12周后可使糖化血紅蛋白降低0.6%-1.1%。不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似，最常報(bào)告的不良反應(yīng)（發(fā)生率＞5%，且高于安慰劑）是鼻塞或流涕，以及咽喉痛、上呼吸道感染和頭痛。
臨床研究表明，磷酸西他列汀作為單藥治療2型糖尿病患者，可使糖化血紅蛋白（HbA1c）水平顯著降低。與二甲雙胍或TZDs聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，具有顯著的輔助治療作用，能針對(duì)2型糖尿病的三種主要缺陷：胰島素抵抗，β細(xì)胞功能障礙（胰島素的釋放減少），以及α細(xì)胞功能障礙（未抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生）發(fā)揮作用。但該藥不宜用于1型糖尿病患者或者糖尿病性酮酸中毒的治療。