606143-52-6
基本信息
司美替尼-AZD6244
AZD6244
ARRY142886
3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺
5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并[D]咪唑-6-甲酰胺
Array142886
ARRY 142886
Selumetinib
AZD6244(SeluMetinib)
SeluMetinib (AZD6244)
selumetinib (MEK inhibitor)
AZD-6244(SeluMetinib)/AZD6244
AZD6244, ARRY-142886, ARRY-886
5-[(4-Bromo-2-chlorophenyl)amino]-4-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-1H-benzimidazole-6-carbox
物理化學(xué)性質(zhì)
常見問題列表
司美替尼,化學(xué)名稱為5-[(4-溴2-氯苯基)氨基-4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺,由英國AstraZeneca公司研發(fā),主要用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。其治療機(jī)理為:主要通過調(diào)控Ras-Raf-MEK-ERK通路中關(guān)鍵蛋白激酶MEK水平來抑制包括具B-Raf-突變的黑色素瘤和具K-Ras突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)在內(nèi)的多種腫瘤的生長。
抗癌藥司美替尼(Selumetinib,1)由英國AstraZeneca公司研發(fā),用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。司美替尼主要通過調(diào)控Ras-Raf-MEK-ERK通路中關(guān)鍵蛋白激酶MEK水平來抑制包括具B-Raf-突變的黑色素瘤和具K-Ras突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)在內(nèi)的多種腫瘤的生長。主要用于膽管癌、大腸癌、NSCLC等的治療。目前,司美替尼正處于治療非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。
司美替尼(Selumetinib,1)由英國AstraZeneca公司研發(fā),用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。司美替尼主要通過調(diào)控Ras-Raf-MEK-ERK 通路中關(guān)鍵蛋白激酶MEK 水平來抑制包括具B-Raf-突變的黑色素瘤和具K-Ras 突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) 在內(nèi)的多種腫瘤的生長。主要用于膽管癌、大腸癌、NSCLC等的治療。目前,司美替尼正處于治療非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。
美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的主要多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)有十余種,包括阿西替尼、莫替沙尼、索拉非尼等。
司美替尼是絲裂原細(xì)胞外激酶(mitogenextracellular kinase,MEK1/2)抑制劑,通過抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK/2)及激活半胱氨酸蛋白酶(caspase) 通路明顯抑制ERK1/2的磷酸化。主要用于膽管癌、大腸癌、NSCLC等的治療。對87例突變型NSCLC患者進(jìn)行雙盲、隨機(jī)研究,司美替尼與多西紫杉醇(DOC) 聯(lián)合組和DOC與安慰劑聯(lián)合組比較,總生存時(shí)間分別為9.4月和5.2月,PFS分別為5.3月和2.1月,RR分別為37%和0%,差異有顯著性。它的主要不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、皮炎和呼吸衰竭等。
圖1為司美替尼的合成路線
(1)4-氨基-2,3-三氟-5-硝基苯甲酸2 的合成0 ℃下,將34 mL發(fā)煙硝酸緩慢加入至350 mL 濃硫酸中, 充分?jǐn)嚢?。保? ℃, 滴加100g 2,3,4-三氟苯甲酸的二氯甲烷溶液,滴畢,室溫?cái)嚢? h。將反應(yīng)物倒入至1 L 冰水混合物中,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,蒸干溶劑得黃色油狀液體,正己烷固化,得灰黃色固體113.8g。
將100g上述產(chǎn)物懸浮于200 mL 水中,保持0 ℃,滴加230 mL氨水,滴畢,室溫?cái)嚢杓s3 h。調(diào)pH 至3-4,抽濾,濾餅干燥后得黃色固體88.7g,收率為88.7%。MS(ESI) m/z: 217.1(M-H)。
(2)4-氨基-2,3-三氟-5-硝基苯甲酸乙酯3 的合成室溫下,將80g中間體2 加入至200 mL 無水乙醇中,加入8 mL 濃硫酸,回流5h。蒸干溶劑,將殘留物加入至120 mL 水中,調(diào)pH 至8-9,抽濾,濾餅干燥后得黃色固體75.7 g,收率83.9 %。MS (ESI) m/z: 247.3(M+H),269.2(M+Na)。
(3)4-氨基-3-三氟-5-硝基-2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-苯甲酸乙酯4的合成將50 g 中間體3 和247.2 g 2-氯-4-溴苯胺加入至250 mL 二甲苯中,回流20 h。反應(yīng)液冷卻至0 ℃,抽濾,得黃棕色固體約86 g。得黃色固體70.1 g,收率為79.7 %。MS (ESI) m/z: 431.8、433.7(M+H)。
(4)2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亞甲基)氨基)-3-氟-5-氨基苯甲酸乙酯5 的合成將50g中間體4加入至300 mL DMFDMA中,回流10 h。蒸去溶劑,得淺棕色油狀液體,加入乙酸乙酯-正己烷,充分?jǐn)嚢?,抽濾,得淡黃色固體39.9 g。將30 g 上述產(chǎn)物加入至150 mL 95%的EtOH-H2O 溶液中,50 ℃下分批加入10.3 g 還原鐵粉,再加入1 mL 濃鹽酸,回流2 h。趁熱抽濾,濾液冷卻至0 ℃,抽濾,得米白色固體23.7 g,收率為84.3%。MS(ESI) m/z: 457.0、459.1(M+H)。
(5)2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亞甲基)氨基)-3-氟-5-甲氨基苯甲酸乙酯6的合成將20g中間體5加入至200 mL 二氯甲烷中,依次加入15.2 mL 三乙胺和10.1 g 2-硝基苯磺酰氯,加畢,室溫?cái)嚢? h。水洗,蒸干溶劑,得土黃色固體26.9 g。
將20g上述產(chǎn)物溶于100mL 干燥的DMF 中, 加入12.2gCs2CO3和2.1 mL MeI,60 ℃攪拌5 h。加入50 mL 水,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相, 蒸干得黃色油狀液體。將上述液體加入至200 mL 乙腈中,再加入18.2 g Cs2CO3及20 g 聚苯乙烯-苯硫酚樹脂,室溫下攪拌12 h。抽濾,蒸干溶劑,得米白色固體13.4 g,收率91.4 %。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 7.56 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.63(s, 1H), 6.42 (dd, 1H), 3.96 (q, 2H), 3.06 (s, 6H), 3.12 (s, 3H), 1.33 (t,3H)。MS (ESI) m/z: 471.2、473.2(M+H)。
(6)5-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-苯甲酸乙酯7 的合成將10 g 中間體6 加入至120 mL 乙腈中, 回流9 h。蒸干溶劑,得土黃色固體,無水乙醇重結(jié)晶,得淡黃白色固體6.7g,收率為73.7 %。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.28 (s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.96 (q,2H), 1.34 (t, 3H)。MS (ESI) m/z: 426.1、428.1(M+H)。
(7)司美替尼1 的合成將5 g 中間體7 及0.94 g 氫氧化鈉加入至20 mL 甲醇中,回流2 h。蒸干溶劑,加入40 mL 水,調(diào)pH 至3-4,抽濾,濾餅干燥后,得米色固體4.3 g,收率為93.8 %。MS (ESI) m/z:398.0、400.1(M-H)。
有關(guān)司美替尼的抗癌藥、合成是由Chemicalbook的侍艷編輯整理。(2015-10-23)
Target | Value |
MEK1
(Cell-free assay) | 14 nM |
MEK1
(Cell-free assay) | 99 nM(Kd) |
MEK2
(Cell-free assay) | 530 nM(Kd) |
AZD6244是ATP非競爭性的抑制劑,在IC50濃度小于40 nM時(shí)使ERK1/2的磷酸化作用失活。AZD6244也通過抑制ERK1/2和p90RSK的磷酸化抑制原代HCC細(xì)胞的生長,同時(shí)伴隨著caspase-3和caspase-7分裂的加強(qiáng), 及斷裂的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的增多。AZD6244在P38,JNK,PI3K,及MEK5/ERK5通路中的作用不大。AZD6244對感知乳腺癌細(xì)胞系中的raf突變和非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中的ras突變很靈敏。