849217-68-1
中文名稱
卡博替尼（CABOZANTINIB）
英文名稱
Cabozantinib
CAS
849217-68-1
分子式
C28H24FN3O5
MDL 編號
MFCD20926324
分子量
502
MOL 文件
849217-68-1.mol
更新日期
2025/04/07 15:20:23
849217-68-1 結構式
基本信息
中文別名
博卡替尼卡博替尼
卡贊替尼
卡博替尼堿
卡博替尼(鹽的)
蘋果酸鹽卡博替尼
卡博替尼XL-184
卡博替尼 100MG
蘋果酸鹽 XL-184
博卡替尼(XL184)
英文別名
XL184XL-186
BMS907351
Cabozantinib
Carbozantinib
XL184 Cabozantinib
Cabozantinib(XL184)
Cabozantinib, >=98%
Cabozantinib(BMS907351)
Cabozantinib(XL184Malate)
所屬類別
生物化工：蛋白酪氨酸激酶物理化學性質(zhì)
熔點212-215°C
沸點758.1±60.0 °C(Predicted)
密度1.396
儲存條件-20°C
溶解度溶于二甲基亞砜
酸度系數(shù)(pKa)13.86±0.70(Predicted)
形態(tài)白色粉末
顏色白色
穩(wěn)定性可在-20°C下的DMSO溶液保存長達1個月。
InChIKeyONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N
SMILESC1(C(NC2=CC=C(OC3C4C(N=CC=3)=CC(OC)=C(OC)C=4)C=C2)=O)(C(NC2=CC=C(F)C=C2)=O)CC1
常見問題列表
抗癌藥
卡博替尼(Cabozantinib)是由美國Exelixis 生物制藥公司研發(fā)的新型分子靶向藥物。2012 年11月29日美國食品藥物管理局(FDA)批準卡博替尼用于不可手術切除的惡性局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌的治療。此外索拉非尼、凡德尼布、樂伐替尼也被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準用于治療晚期甲狀腺癌。
作用機制
體外生化和(或)細胞學分析顯示，卡博替尼抑制RET、肝細胞生長因子受體( human hepatocyte growthfactor receptor，MET ) 、血管內(nèi)皮生成因子受體1(Vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR-1) 、VEGFR-2、VEGFR-3、干細胞生長因子受體(stemcell factor receptor，KIT) 、酪氨酸激酶受體(receptortyrosine kinase，TRKB) 、FMS 樣酪氨酸激酶3(FMS-liketyrosine kinase-3，F(xiàn)LT-3) 、AXL及上皮生長因子樣域酪氨酸激酶2( human tyrosine kinase with immunoglobulinlikeand EGF-like domains 2，TIE-2) 的酪氨酸激酶活性，以上激酶受體在正常細胞和腫瘤細胞生長過程中均起著重要作用，上述受體異常表達在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，包括抑制腫瘤細胞凋亡，參與腫瘤血管生成及侵襲等病理過程。卡博替尼通過抑制上述激酶活性而發(fā)揮抗腫瘤作用，殺死腫瘤細胞，減少轉(zhuǎn)移并抑制腫瘤血管新生。藥動學
群體藥動學分析顯示，該藥半衰期約55h，分布容積(volume of distribution，V/F) 約349L，藥物穩(wěn)態(tài)清除率(clearance，CL/F) 約4.4 L·h－1。口服該藥，血漿中位達峰時間(tmax)2～5h。與單次給藥相比，口服140mg·d－1，共19d，體內(nèi)暴露量增至4～5倍(基于藥-時間曲線下面積),并于第15天達穩(wěn)態(tài)。該藥與血漿蛋白有高結合率( ≥99.7%)。健康受試者給予該藥，單次口服140mg，高脂飲食相對于空腹狀態(tài)服藥，最大濃度(Cmax)和AUC分別增加41%和57%。
體外研究顯示，卡博替尼為CYP3A4底物，CYP3A4 抑制藥會降低其代謝產(chǎn)物N-氧化物的形成(＞80%) ，而CYP2A9 抑制藥則對該藥的代謝影響較小(＜20%) ，CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6 及CYP2E1 對該藥代謝無影響。
給予健康受試者單劑放射性標記的卡博替尼后，27%的放射活性出現(xiàn)在尿中，54%在大便中。
不良反應
臨床試驗中，卡博替尼所致常見不良反應包括腹瀉、口腔炎、掌足紅腫綜合征(Palmar-plantarerythrodysesthesia syndrome，PPES) 、體質(zhì)量減輕、食欲不振、惡心、疲乏、口腔痛、發(fā)色變化、味覺障礙、高血壓、腹痛及便秘。最常見實驗室指標異常(＞25%) 為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加，淋巴細胞減少，堿性磷酸酶增加、低鈣血癥、中性粒細胞減少、血小板減少、低磷血癥及高膽紅素血癥。
接受卡博替尼治療的患者，首次劑量后57% 患者促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH) 水平升高，與接受安慰藥的患者比較，升高19%。
有關卡博替尼的抗癌藥、作用機制、藥動學、不良反應、藥物相互作用是由Chemicalbook的侍艷編輯整理。(2015-10-23)
藥物相互作用
健康受試者給予強CYP3A4 抑制藥酮康唑(400mg·d－1，共27d) ，增加單劑量該藥暴露量(AUC0-inf) 38%，服用該藥時，應避免同服強CYP3A4抑制藥(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、茚地那韋、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、伏立康唑)。健康受試者給予強CYP3A4 誘導藥利福平(600mg·d－1，共31d) ，降低單劑量該藥暴露量(AUC0-inf)77%，應避免同服CYP3A4 誘導藥( 如地塞米松、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、利福布丁、利福噴汀、苯巴比妥、貫葉連翹制劑) 。
在人肝微粒體( human liver microsomal，HLM) 酶系，卡博替尼為CYP2C8 非競爭性抑制藥，CYP2C9 混合型抑制藥，CYP2C19 及CYP3A4 弱競爭性抑制藥。
在培養(yǎng)的人肝細胞中，卡博替尼為CYP1A1mRNA誘導藥，但對CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4mRNA或其同工酶系無影響。
實體瘤患者中，卡博替尼穩(wěn)態(tài)血藥濃度(≥100 mg·d－1，共服藥至少21d)顯示對單劑量羅格列酮(CYP2C8底物) 血漿暴露量(Cmax和AUC) 無影響。
卡博替尼為P-糖蛋白轉(zhuǎn)運活性抑制藥，但并非其底物。因此，卡博替尼可能增加P-糖蛋白底物血漿濃度。
生物活性
Cabozantinib (XL184, BMS-907351)是一種有效的VEGFR2抑制劑，在無細胞試驗中IC50為0.035 nM，也能有效抑制c-Met、 Ret、 Kit、Flt-1/3/4、Tie2和AXL，IC50分別為1.3 nM，4 nM，4.6 nM，12 nM/11.3 nM/6 nM，14.3 nM 和 7 nM。Cabozantinib 在結腸癌細胞中可通過AKT/GSK-3β/NF-κB信號通路誘導PUMA依賴的凋亡。靶點
| Target | Value |
|
VEGFR2/KDR
(Cell-free assay) | 0.035 nM |
|
c-Met
(Cell-free assay) | 1.3 nM |
|
Axl
(Cell-free assay) | 7 nM |
體外研究
XL184是多種受體酪氨酸激酶小分子抑制劑，尤其抑制c-Met 和VEGFR2。XL-184也有效作用于Ret, Kit, FLT1, FLT3, FLT4, Tie2, 和 AXL ， IC50分別為 4 nM, 4.6 nM, 12 nM, 11.3 nM, 6 nM, 14.3 nM, 和7 nM。XL184微弱抑制 RON 和PDGFR-β，IC50分別為 124 nM和 234 nM,而對FGFR1則幾乎沒有抑制活性，IC50 為5.294 μM。 XL184低濃度(0.1-0.5 μM) 時處理MPNST細胞，也顯著抑制組成型和誘導型Met磷酸化及其下游信號，且抑制 HGF誘導的MPNST細胞遷移和侵襲。XL184作用于細胞因子刺激的人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVECs），也顯著抑制Met和VEGFR2磷酸化。雖然XL184濃度為0.1 μM時不能抑制MPNST細胞生長，但是濃度為5-10 μM 時則能顯著抑制MPNST細胞生長。
體內(nèi)研究
XL184按 30 mg/kg 劑量處理攜帶自發(fā)胰島細胞瘤的RIP-Tag2 小鼠，擾亂 83%腫瘤血管, 降低周細胞和空基底膜袖，引起廣泛瘤內(nèi)缺氧和廣泛的腫瘤細胞凋亡，且停藥后延緩腫瘤血管再生長，與XL999相比更顯著抑制VEGFR而不是c-Met，導致血管降低43％，說明抑制VEGFR，也抑制放大抑制血管新生的其他功能相關的受體酪氨酸激酶（RTK）。XL184也降低原發(fā)腫瘤的侵襲和減少轉(zhuǎn)移。 XL184 每天按30 mg/kg劑量處理SCID小鼠，顯著廢除人 MPNST移植瘤生長和轉(zhuǎn)移。 XL184 處理乳腺癌，肺癌膠質(zhì)瘤模型，抑制腫瘤生長，這種作用存在劑量依賴性，降低腫瘤和內(nèi)皮細胞增殖，促進凋亡。XL184按100 mg/kg 和 10 mg/kg劑量分別單獨處理攜帶MDA-MB-231腫瘤的小鼠和攜帶C6腫瘤的大鼠，持續(xù)抑制腫瘤生長。