849217-68-1
中文名稱
卡博替尼（CABOZANTINIB）
英文名稱
Cabozantinib
CAS
849217-68-1
分子式
C28H24FN3O5
MDL 編號(hào)
MFCD20926324
分子量
502
MOL 文件
849217-68-1.mol
更新日期
2025/01/31 09:49:17
849217-68-1 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
博卡替尼卡博替尼
卡贊替尼
卡博替尼堿
卡博替尼(鹽的)
蘋果酸鹽卡博替尼
卡博替尼XL-184
卡博替尼 100MG
蘋果酸鹽 XL-184
博卡替尼(XL184)
英文別名
XL184XL-186
BMS907351
Cabozantinib
Carbozantinib
XL184 Cabozantinib
Cabozantinib(XL184)
Cabozantinib, >=98%
Cabozantinib(BMS907351)
Cabozantinib(XL184Malate)
所屬類別
生物化工：蛋白酪氨酸激酶物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)212-215°C
沸點(diǎn)758.1±60.0 °C(Predicted)
密度1.396
儲(chǔ)存條件-20°C
溶解度溶于二甲基亞砜
酸度系數(shù)(pKa)13.86±0.70(Predicted)
形態(tài)白色粉末
顏色白色
穩(wěn)定性可在-20°C下的DMSO溶液保存長達(dá)1個(gè)月。
InChIKeyONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N
SMILESC1(C(NC2=CC=C(OC3C4C(N=CC=3)=CC(OC)=C(OC)C=4)C=C2)=O)(C(NC2=CC=C(F)C=C2)=O)CC1
常見問題列表
抗癌藥
卡博替尼(Cabozantinib)是由美國Exelixis 生物制藥公司研發(fā)的新型分子靶向藥物。2012 年11月29日美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)卡博替尼用于不可手術(shù)切除的惡性局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌的治療。此外索拉非尼、凡德尼布、樂伐替尼也被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于治療晚期甲狀腺癌。
作用機(jī)制
體外生化和(或)細(xì)胞學(xué)分析顯示，卡博替尼抑制RET、肝細(xì)胞生長因子受體( human hepatocyte growthfactor receptor，MET ) 、血管內(nèi)皮生成因子受體1(Vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR-1) 、VEGFR-2、VEGFR-3、干細(xì)胞生長因子受體(stemcell factor receptor，KIT) 、酪氨酸激酶受體(receptortyrosine kinase，TRKB) 、FMS 樣酪氨酸激酶3(FMS-liketyrosine kinase-3，F(xiàn)LT-3) 、AXL及上皮生長因子樣域酪氨酸激酶2( human tyrosine kinase with immunoglobulinlikeand EGF-like domains 2，TIE-2) 的酪氨酸激酶活性，以上激酶受體在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞生長過程中均起著重要作用，上述受體異常表達(dá)在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，包括抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，參與腫瘤血管生成及侵襲等病理過程?？ú┨婺嵬ㄟ^抑制上述激酶活性而發(fā)揮抗腫瘤作用，殺死腫瘤細(xì)胞，減少轉(zhuǎn)移并抑制腫瘤血管新生。藥動(dòng)學(xué)
群體藥動(dòng)學(xué)分析顯示，該藥半衰期約55h，分布容積(volume of distribution，V/F) 約349L，藥物穩(wěn)態(tài)清除率(clearance，CL/F) 約4.4 L·h－1?？诜撍?，血漿中位達(dá)峰時(shí)間(tmax)2～5h。與單次給藥相比，口服140mg·d－1，共19d，體內(nèi)暴露量增至4～5倍(基于藥-時(shí)間曲線下面積),并于第15天達(dá)穩(wěn)態(tài)。該藥與血漿蛋白有高結(jié)合率( ≥99.7%)。健康受試者給予該藥，單次口服140mg，高脂飲食相對(duì)于空腹?fàn)顟B(tài)服藥，最大濃度(Cmax)和AUC分別增加41%和57%。
體外研究顯示，卡博替尼為CYP3A4底物，CYP3A4 抑制藥會(huì)降低其代謝產(chǎn)物N-氧化物的形成(＞80%) ，而CYP2A9 抑制藥則對(duì)該藥的代謝影響較小(＜20%) ，CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6 及CYP2E1 對(duì)該藥代謝無影響。
給予健康受試者單劑放射性標(biāo)記的卡博替尼后，27%的放射活性出現(xiàn)在尿中，54%在大便中。
不良反應(yīng)
臨床試驗(yàn)中，卡博替尼所致常見不良反應(yīng)包括腹瀉、口腔炎、掌足紅腫綜合征(Palmar-plantarerythrodysesthesia syndrome，PPES) 、體質(zhì)量減輕、食欲不振、惡心、疲乏、口腔痛、發(fā)色變化、味覺障礙、高血壓、腹痛及便秘。最常見實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常(＞25%) 為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加，淋巴細(xì)胞減少，堿性磷酸酶增加、低鈣血癥、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、低磷血癥及高膽紅素血癥。
接受卡博替尼治療的患者，首次劑量后57% 患者促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH) 水平升高，與接受安慰藥的患者比較，升高19%。
有關(guān)卡博替尼的抗癌藥、作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)、不良反應(yīng)、藥物相互作用是由Chemicalbook的侍艷編輯整理。(2015-10-23)
藥物相互作用
健康受試者給予強(qiáng)CYP3A4 抑制藥酮康唑(400mg·d－1，共27d) ，增加單劑量該藥暴露量(AUC0-inf) 38%，服用該藥時(shí)，應(yīng)避免同服強(qiáng)CYP3A4抑制藥(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、茚地那韋、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、伏立康唑)。健康受試者給予強(qiáng)CYP3A4 誘導(dǎo)藥利福平(600mg·d－1，共31d) ，降低單劑量該藥暴露量(AUC0-inf)77%，應(yīng)避免同服CYP3A4 誘導(dǎo)藥( 如地塞米松、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、利福布丁、利福噴汀、苯巴比妥、貫葉連翹制劑) 。
在人肝微粒體( human liver microsomal，HLM) 酶系，卡博替尼為CYP2C8 非競爭性抑制藥，CYP2C9 混合型抑制藥，CYP2C19 及CYP3A4 弱競爭性抑制藥。
在培養(yǎng)的人肝細(xì)胞中，卡博替尼為CYP1A1mRNA誘導(dǎo)藥，但對(duì)CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4mRNA或其同工酶系無影響。
實(shí)體瘤患者中，卡博替尼穩(wěn)態(tài)血藥濃度(≥100 mg·d－1，共服藥至少21d)顯示對(duì)單劑量羅格列酮(CYP2C8底物) 血漿暴露量(Cmax和AUC) 無影響。
卡博替尼為P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)活性抑制藥，但并非其底物。因此，卡博替尼可能增加P-糖蛋白底物血漿濃度。
生物活性
Cabozantinib (XL184, BMS-907351)是一種有效的VEGFR2抑制劑，在無細(xì)胞試驗(yàn)中IC50為0.035 nM，也能有效抑制c-Met、 Ret、 Kit、Flt-1/3/4、Tie2和AXL，IC50分別為1.3 nM，4 nM，4.6 nM，12 nM/11.3 nM/6 nM，14.3 nM 和 7 nM。Cabozantinib 在結(jié)腸癌細(xì)胞中可通過AKT/GSK-3β/NF-κB信號(hào)通路誘導(dǎo)PUMA依賴的凋亡。靶點(diǎn)
| Target | Value |
|
VEGFR2/KDR
(Cell-free assay) | 0.035 nM |
|
c-Met
(Cell-free assay) | 1.3 nM |
|
Axl
(Cell-free assay) | 7 nM |
體外研究
XL184是多種受體酪氨酸激酶小分子抑制劑，尤其抑制c-Met 和VEGFR2。XL-184也有效作用于Ret, Kit, FLT1, FLT3, FLT4, Tie2, 和 AXL ， IC50分別為 4 nM, 4.6 nM, 12 nM, 11.3 nM, 6 nM, 14.3 nM, 和7 nM。XL184微弱抑制 RON 和PDGFR-β，IC50分別為 124 nM和 234 nM,而對(duì)FGFR1則幾乎沒有抑制活性，IC50 為5.294 μM。 XL184低濃度(0.1-0.5 μM) 時(shí)處理MPNST細(xì)胞，也顯著抑制組成型和誘導(dǎo)型Met磷酸化及其下游信號(hào)，且抑制 HGF誘導(dǎo)的MPNST細(xì)胞遷移和侵襲。XL184作用于細(xì)胞因子刺激的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs），也顯著抑制Met和VEGFR2磷酸化。雖然XL184濃度為0.1 μM時(shí)不能抑制MPNST細(xì)胞生長，但是濃度為5-10 μM 時(shí)則能顯著抑制MPNST細(xì)胞生長。
體內(nèi)研究
XL184按 30 mg/kg 劑量處理攜帶自發(fā)胰島細(xì)胞瘤的RIP-Tag2 小鼠，擾亂 83%腫瘤血管, 降低周細(xì)胞和空基底膜袖，引起廣泛瘤內(nèi)缺氧和廣泛的腫瘤細(xì)胞凋亡，且停藥后延緩腫瘤血管再生長，與XL999相比更顯著抑制VEGFR而不是c-Met，導(dǎo)致血管降低43％，說明抑制VEGFR，也抑制放大抑制血管新生的其他功能相關(guān)的受體酪氨酸激酶（RTK）。XL184也降低原發(fā)腫瘤的侵襲和減少轉(zhuǎn)移。 XL184 每天按30 mg/kg劑量處理SCID小鼠，顯著廢除人 MPNST移植瘤生長和轉(zhuǎn)移。 XL184 處理乳腺癌，肺癌膠質(zhì)瘤模型，抑制腫瘤生長，這種作用存在劑量依賴性，降低腫瘤和內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡。XL184按100 mg/kg 和 10 mg/kg劑量分別單獨(dú)處理攜帶MDA-MB-231腫瘤的小鼠和攜帶C6腫瘤的大鼠，持續(xù)抑制腫瘤生長。