443913-73-3
443913-73-3 結(jié)構(gòu)式
基本信息
凡德它尼
凡他尼布
ZD6474
ZACTIMA
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉
Zactima
AZD6474
VANDETANIB
Vandetanib base
Vandetanib, >=98%
Vandetanib (ZactiMa)
Vandetanib for research
Vandetanib(Zactima),ZD6474
Vandetanib(ZactiMa,AZD6474)
物理化學(xué)性質(zhì)
安全數(shù)據(jù)
常見(jiàn)問(wèn)題列表
凡德他尼是每日一次的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2和表皮生長(zhǎng)因子受體激酶活性的口服抑制劑。
凡德他尼是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，屬苯胺喹唑啉類化合物，被稱“二代易瑞沙”，不僅作用于腫瘤細(xì)胞的EGFR、VEGFR 和RET 酪氨酸激酶，還可抑制其他酪氨酸激酶以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。凡德他尼是第一個(gè)批準(zhǔn)的髓樣甲狀腺癌治療藥物，適用于治療不能切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移的有癥狀或進(jìn)展的髓樣甲狀腺癌。一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，凡德他尼可顯著延緩局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌發(fā)生進(jìn)展的時(shí)間。推薦的每天劑量為300 mg( 口服) ，當(dāng)患者對(duì)藥物產(chǎn)生耐受或不能忍受其毒性時(shí)則應(yīng)停止治療。該藥最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腹瀉、皮疹、痤瘡、惡心、高血壓、頭痛、疲乏、食欲減退和腹痛。其不良反應(yīng)發(fā)生與劑量相關(guān)，在<300mg/d時(shí)，病人耐受性良好，最大耐受劑量(MTD)為300mg。Ⅱ期臨床研究涉及的病種很多。目前我國(guó)正在進(jìn)行凡德他尼治療NSCLC的臨床試驗(yàn)。
英國(guó)阿斯利康制藥有限公司( AstraZeneca) 分別在2001年5月和2001年10月優(yōu)先獲得世界專利權(quán)(WO2001032651、WO 2001074360) ，分別對(duì)該化合物的結(jié)構(gòu)式、合成方法以及藥物組合物( 包括加成鹽) 等申請(qǐng)了相應(yīng)保護(hù)。凡德他尼能抑制甲狀腺髓樣癌的發(fā)展，是首個(gè)獲得FDA 批準(zhǔn)的用于治療該病的藥物，將為治療成年患者晚期甲狀腺髓樣癌提供幫助。
在這項(xiàng)由美國(guó)洛杉磯Cedars-Sinai癌癥中心的RonaldB.Natale醫(yī)生主持的二期臨床試驗(yàn)中，臨床研究比較了凡德他尼300 mg/d和吉非替尼250mg/d對(duì)一線或二線化療失敗的168例晚期NSCLC病人的療效，與吉非替尼相比，凡德他尼明顯地增加了有效率和延長(zhǎng)了疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，分別為8%和1%，11.9周和8.1周，(P=0.011)。在臨床試驗(yàn)中如果病人病情進(jìn)展或不能耐受毒性，允許其改變治療方案。試驗(yàn)結(jié)果表明，用吉非替尼代替凡德他尼的病人疾病控制率為14%，而用凡德他尼代替吉非替尼的病人疾病控制率達(dá)到32%，預(yù)計(jì)中位總生存期由凡德他尼→吉非替尼為6.1個(gè)月，而由吉非替尼→凡德他尼為7.4個(gè)月。
| Target | Value |
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VEGFR2
(Cell-free assay) | 40 nM |
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VEGFR3
(Cell-free assay) | 110 nM |
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EGFR
(Cell-free assay) | 500 nM |
Vandetanib 也抑制VEGFR3和EGFR，IC50分別為110 nM 和500 nM。Vandetanib 對(duì)PDGFRβ, Flt-1, Tie-2 和FGFR1作用效果不大，IC50為 1.1-3.6 μM, 而對(duì)MEK, CDK2, c-Kit, erbB2, FAK, PDK1, Akt 和 IGF-1R幾乎沒(méi)有作用效果，IC50 > 10 μM。Vandetanib 抑制VEGF-, EGF- 和 bFGF-刺激的 HUVEC 增殖，IC50分別為60 nM, 170 nM 和 800 nM, 而對(duì)基底內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)幾乎沒(méi)有作用效果。Vandetanib 抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，IC50 為 2.7 μM (A549) 到13.5 μM (Calu-6)。 Vandetanib抑制basal ABCG2-ATP酶。親本和表達(dá)ABCG2的A431細(xì)胞對(duì) Vandetanib具有相似的敏感性。EGFR 抑制劑處理A431細(xì)胞，降低pEGFR水平，而Vandetanib 處理時(shí)，抑制效果溫和。Gefitinib, Pelitinib 和 Neratinib完全抑制 ABCG2調(diào)節(jié)的Mitoxantrone從 A431/ABCG2細(xì)胞中外排，而Vandetanib只具有微弱且不可測(cè)量的抑制效果，與 特點(diǎn)ABCG2抑制劑Ko143類似。 Vandetanib抑制PC3wt 和PC3R細(xì)胞系，IC50分別為13.3 μM和11.5 μM。 Vandetanib 作用于HUVEC，抑制VEGFR-2磷酸化,作用于肝癌細(xì)胞，抑制EGFR磷酸化，且抑制細(xì)胞增殖。 Vandetanib 作用于GEO 和 OVCAR-3 細(xì)胞，使細(xì)胞在G0-G1期累積，作用于OVCAR-3, ZR-75-1, MCF-10A ras, 和 GEO 細(xì)胞，促進(jìn)凋亡。Vandetanib 作用于小鼠NIH-EGFR 成纖維細(xì)胞和人類 MCF-10A ras 乳腺癌細(xì)胞（這兩種細(xì)胞都過(guò)量表達(dá)人類EGFR），抑制EGFR磷酸化，這種作用存在劑量依賴性。Vandetanib 作用于有功能性EGFR但是缺失VEGFR-2的人類細(xì)胞系 (乳腺，結(jié)腸，胃，和卵巢)，抑制軟瓊脂生長(zhǎng)，這種作用具有劑量依賴性。