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443913-73-3

中文名稱 凡德他尼
英文名稱 Vandetanib
CAS 443913-73-3
分子式 C22H24BrFN4O2
MDL 編號 MFCD07772346
分子量 475.35
MOL 文件 443913-73-3.mol
更新日期 2024/10/25 15:28:25
443913-73-3 結構式 443913-73-3 結構式

基本信息

中文別名
凡德他尼
凡德它尼
凡他尼布
ZD6474
ZACTIMA
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉
英文別名
ZD 6474
Zactima
AZD6474
VANDETANIB
Vandetanib base
Vandetanib, >=98%
Vandetanib (ZactiMa)
Vandetanib for research
Vandetanib(Zactima),ZD6474
Vandetanib(ZactiMa,AZD6474)
所屬類別
原料藥:替尼類抗腫瘤藥

物理化學性質(zhì)

熔點240-2430C
沸點538.2±50.0 °C(Predicted)
密度1.406
閃點279.3℃
儲存條件-20?C Freezer
儲存條件Keep in dark place,Inert atmosphere,Store in freezer, under -20°C
溶解度溶于 DMSO (30 mg/ml);乙醇(10 mg/ml 加熱)
酸度系數(shù)(pKa)8.92±0.10(Predicted)
形態(tài)固體
顏色白色至灰白色
穩(wěn)定性Stable for 2 years from date of purchase as supplied. Solutions in DMSO or ethanol may be stored at -20°C for up to 1 month.
InChIKeyUHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N
SMILESN1=C2C(C=C(OC)C(OCC3CCN(C)CC3)=C2)=C(NC2=CC=C(Br)C=C2F)N=C1
CAS 數(shù)據(jù)庫443913-73-3

安全數(shù)據(jù)

常見問題列表

用途

凡德他尼是每日一次的血管內(nèi)皮生長因子受體2和表皮生長因子受體激酶活性的口服抑制劑。

抗腫瘤藥物
凡德他尼是由英國阿斯利康制藥有限公司( AstraZeneca)研發(fā)的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑。于2011年4月獲美國FDA批準上市,商品名為Zactima。該藥為片劑,用于成年患者晚期甲狀腺髓樣癌的治療。
凡德他尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑,屬苯胺喹唑啉類化合物,被稱“二代易瑞沙”,不僅作用于腫瘤細胞的EGFR、VEGFR 和RET 酪氨酸激酶,還可抑制其他酪氨酸激酶以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。凡德他尼是第一個批準的髓樣甲狀腺癌治療藥物,適用于治療不能切除、局部晚期或轉移的有癥狀或進展的髓樣甲狀腺癌。一項隨機、安慰劑對照的臨床試驗結果顯示,凡德他尼可顯著延緩局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌發(fā)生進展的時間。推薦的每天劑量為300 mg( 口服) ,當患者對藥物產(chǎn)生耐受或不能忍受其毒性時則應停止治療。該藥最常見的不良反應是腹瀉、皮疹、痤瘡、惡心、高血壓、頭痛、疲乏、食欲減退和腹痛。其不良反應發(fā)生與劑量相關,在<300mg/d時,病人耐受性良好,最大耐受劑量(MTD)為300mg。Ⅱ期臨床研究涉及的病種很多。目前我國正在進行凡德他尼治療NSCLC的臨床試驗。
英國阿斯利康制藥有限公司( AstraZeneca) 分別在2001年5月和2001年10月優(yōu)先獲得世界專利權(WO2001032651、WO 2001074360) ,分別對該化合物的結構式、合成方法以及藥物組合物( 包括加成鹽) 等申請了相應保護。凡德他尼能抑制甲狀腺髓樣癌的發(fā)展,是首個獲得FDA 批準的用于治療該病的藥物,將為治療成年患者晚期甲狀腺髓樣癌提供幫助。
治療晚期NSCLC(非小細胞肺癌)
【臨床腫瘤學雜志】發(fā)表的一項研究表明,與只對EGFR有抑制作用的吉非替尼相比,凡德他尼能有效地延長非小細胞肺癌(NSCLC)病人的無進展生存期。
在這項由美國洛杉磯Cedars-Sinai癌癥中心的RonaldB.Natale醫(yī)生主持的二期臨床試驗中,臨床研究比較了凡德他尼300 mg/d和吉非替尼250mg/d對一線或二線化療失敗的168例晚期NSCLC病人的療效,與吉非替尼相比,凡德他尼明顯地增加了有效率和延長了疾病無進展生存時間,分別為8%和1%,11.9周和8.1周,(P=0.011)。在臨床試驗中如果病人病情進展或不能耐受毒性,允許其改變治療方案。試驗結果表明,用吉非替尼代替凡德他尼的病人疾病控制率為14%,而用凡德他尼代替吉非替尼的病人疾病控制率達到32%,預計中位總生存期由凡德他尼→吉非替尼為6.1個月,而由吉非替尼→凡德他尼為7.4個月。
制備方法
以4-羥基-3-甲氧基苯甲酸乙酯為起始原料,經(jīng)過取代、還原、硝化、還原、環(huán)合芳構化得到4-氯-6-甲氧基-7-( N-甲基-4-哌啶甲氧基) 喹唑啉(A) ,A再與4-溴-2-氟-苯胺反應得到目標化合物凡德他尼。
生物活性
Vandetanib (ZD6474) 是一種有效的 VEGFR2 抑制劑,在無細胞試驗中IC50為40 nM。同時,也抑制VEGFR3和EGFR,IC50分別為110 nM 和500 nM。對PDGFRβ, Flt-1, Tie-2 和FGFR1作用效果不大,IC50為 1.1-3.6 μM, 對MEK, CDK2, c-Kit, erbB2, FAK, PDK1, Akt 和 IGF-1R幾乎沒有作用效果,IC50>10 μM。Vandetanib (ZD6474) 可增加凋亡并通過提高 reactive oxygen species (ROS) 的水平來誘導自噬。
靶點
TargetValue
VEGFR2
(Cell-free assay)
40 nM
VEGFR3
(Cell-free assay)
110 nM
EGFR
(Cell-free assay)
500 nM
體外研究

Vandetanib 也抑制VEGFR3和EGFR,IC50分別為110 nM 和500 nM。Vandetanib 對PDGFRβ, Flt-1, Tie-2 和FGFR1作用效果不大,IC50為 1.1-3.6 μM, 而對MEK, CDK2, c-Kit, erbB2, FAK, PDK1, Akt 和 IGF-1R幾乎沒有作用效果,IC50 > 10 μM。Vandetanib 抑制VEGF-, EGF- 和 bFGF-刺激的 HUVEC 增殖,IC50分別為60 nM, 170 nM 和 800 nM, 而對基底內(nèi)皮細胞生長幾乎沒有作用效果。Vandetanib 抑制腫瘤細胞生長,IC50 為 2.7 μM (A549) 到13.5 μM (Calu-6)。 Vandetanib抑制basal ABCG2-ATP酶。親本和表達ABCG2的A431細胞對 Vandetanib具有相似的敏感性。EGFR 抑制劑處理A431細胞,降低pEGFR水平,而Vandetanib 處理時,抑制效果溫和。Gefitinib, Pelitinib 和 Neratinib完全抑制 ABCG2調(diào)節(jié)的Mitoxantrone從 A431/ABCG2細胞中外排,而Vandetanib只具有微弱且不可測量的抑制效果,與 特點ABCG2抑制劑Ko143類似。 Vandetanib抑制PC3wt 和PC3R細胞系,IC50分別為13.3 μM和11.5 μM。 Vandetanib 作用于HUVEC,抑制VEGFR-2磷酸化,作用于肝癌細胞,抑制EGFR磷酸化,且抑制細胞增殖。 Vandetanib 作用于GEO 和 OVCAR-3 細胞,使細胞在G0-G1期累積,作用于OVCAR-3, ZR-75-1, MCF-10A ras, 和 GEO 細胞,促進凋亡。Vandetanib 作用于小鼠NIH-EGFR 成纖維細胞和人類 MCF-10A ras 乳腺癌細胞(這兩種細胞都過量表達人類EGFR),抑制EGFR磷酸化,這種作用存在劑量依賴性。Vandetanib 作用于有功能性EGFR但是缺失VEGFR-2的人類細胞系 (乳腺,結腸,胃,和卵巢),抑制軟瓊脂生長,這種作用具有劑量依賴性。

體內(nèi)研究
Vandetanib (2.5 mg/kg, 靜脈注射)逆轉 63%VEGF誘導的低血壓,但是不會顯著影響bFGF誘導的低血壓。Vandetanib (100 mg/kg) 抑制79%腫瘤誘導的血管形成。Vandetanib (12.5-100 mg/kg, 口服處理) 作用于人類移植瘤,包括 Calu-6, PC-3, MDA-MA-231, SKOV-3, SW620, A549, A431, B16-F10(AP3) 和 Lewis 肺癌,顯著抑制腫瘤生長,而對體重幾乎沒有影響。 Vandetanib單獨作用于PC3wt移植瘤,施加似是而非的腫瘤生長刺激作用。Vandetanib按25 mg/kg低劑量處理PC3R移植瘤,與對照組相比,明顯顯著效果,而按50 mg/kg高劑量處理,與對照組相比,則顯著抑制腫瘤生長。相反, Vandetanib 50 mg/kg 和Docetaxel 30 mg/kg 按高劑量聯(lián)用作用于PC3R細胞,卻具有顯著的負相互作用。Vandetanib 作用于攜帶腫瘤的小鼠,抑制腫瘤組織中的VEGFR-2 和EGFR磷酸化,顯著降低腫瘤血管密度,增強腫瘤細胞凋亡,抑制腫瘤生長,促進生存,降低肝內(nèi)轉移數(shù)量,且上調(diào)腫瘤組織中的VEGF, TGF-alpha和EGF。Vandetanib處理與嚴重不良事件,包括ALT異常,骨髓抑制或體重減輕無關。Vandetanib 作用于攜帶GEO結腸癌移植瘤(對EGFR 信號受抑制敏感)的裸鼠,抑制腫瘤生長,這種作用存在劑量依賴性。
凡德他尼價格(試劑級)
報價日期產(chǎn)品編號產(chǎn)品名稱CAS號包裝價格
2024/08/1946433凡德他尼
Vandetanib
443913-73-3250mg1431元
2024/08/1946433凡德他尼
Vandetanib
443913-73-31g3987元
2024/08/1946433凡德他尼
Vandetanib
443913-73-35g10906元
"443913-73-3" 相關產(chǎn)品信息
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