510-77-0
中文名稱
氫溴酸加蘭他敏
英文名稱
GALANTHAMINONE
CAS
510-77-0
分子式
C17H19NO3
分子量
285.34
MOL 文件
510-77-0.mol
更新日期
2024/11/14 08:36:36
510-77-0 結構式
基本信息
中文別名
那維定加蘭他敏
加蘭他敏雜質
加蘭他敏雜質A
英文別名
(4aS8aS)-
Narwedine
GALANTHAMINONE
Galanthaminone Narwedine
Galantamine Hydrobromide Lycoremine
GalantaMinone (GalantaMine IMpurity A)
GalantaMine interMediate ((-)-Narwedine)
(4AS,8aS)-3-methoxy-11-methyl-9,10,11,12-tetrahydro-4aH-benzo[2,3]benzofuro[4,3-cd]azepin-6(5H
(4aS,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-Methoxy-11-Methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-one
所屬類別
原料藥：擬膽堿藥物理化學性質
熔點175-180°C (dec.)
沸點397.4±42.0 °C(Predicted)
密度1.28±0.1 g/cm3(Predicted)
儲存條件-20°C冷凍
溶解度DMSO : 10 mg/mL (35.05 mM; Need ultrasonic)H2O : < 0.1 mg/mL (insoluble)
酸度系數(shù)(pKa)7.84±0.20(Predicted)
形態(tài)Cryst.
顏色White to off-white
常見問題列表
理化性質
白色結晶性粉末，無臭，味苦。熔點258—264℃。溶于水，微溶于乙醇，不溶于丙酮、氯仿、乙醚和苯。與鉬酸銨溶液反應后，水浴蒸干，加硫酸顯藍綠色。將加蘭他敏加熱溶于無水乙醇中，通入溴化氫即得。抗膽堿酯酶藥，氫溴酸加蘭他敏與新斯的明相比，作用弱，毒性低。由于提高膽堿受體的感受性，使骨骼肌中受阻抑的神經(jīng)肌肉傳導恢復，改善因神經(jīng)肌肉傳導障礙引起的麻痹狀態(tài)，從而增強其運動功能。本品可透過血腦屏障，中樞作用較強，早期臨床上主要用于治療小兒麻痹后遺癥及重癥肌無力等。
藥理作用
氫溴酸加蘭他敏是一種高度選擇性的競爭性乙酰膽堿酯酶抑制劑，無肝毒性。中國藥典已經(jīng)收載用于治療小兒麻痹后遺癥及重癥肌無力，現(xiàn)在新的作用表明可治療輕度和中度的阿爾茨海默氏病（老年癡呆），對癡呆患者和腦器質性病變引起的記憶障礙亦有改善作用。2010年5月22日，楊森在上海宣布其治療阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的藥物氫溴酸加蘭他敏片在中國正式上市。
阿爾茨海默癥 (AD) 是一種慢性原發(fā)、進行性腦變性疾病，屬于非正常衰老狀態(tài)的早老性癡呆病癥；表現(xiàn)為大腦皮層獲得性高級功能的全面障礙和認知功能明顯受損，腦功能退化衰亡，并伴有行為或人格方面的改變。經(jīng)過近10年的臨床表明，乙酰膽堿酯酶 (AChE) 抑制劑對AD具有一定的治療作用，已成為AD的一線治療藥物，確認了其有效緩解認知功能障礙的地位，產品銷售量占據(jù)了抗癡呆藥物中的最大份額。其主要藥物他克林、利斯的明、多奈哌齊、加蘭他敏已是這一領域中的代表性品種，從而也推動了癡呆治療藥品市場的發(fā)展進程。
氫溴酸加蘭他敏最初適用于逆轉神經(jīng)肌肉阻滯、小兒麻痹后遺癥及重癥肌無力的治療，后被開發(fā)成為輕中度AD治療藥物，目前楊森公司的產品力益臨已經(jīng)在全球40多個國家上市。作為一種治療輕中度AD的新型藥物，氫溴酸加蘭他敏具有針對膽堿能系統(tǒng)的雙重作用機制，既調節(jié)煙堿受體又抑制乙酰膽堿酯酶。
加蘭他敏
氫溴酸加蘭他敏是可逆性膽堿酯酶(ChE)抑制劑加蘭他敏的氫溴酸鹽形式，加蘭他敏是50年代前蘇聯(lián)學者所發(fā)現(xiàn)的菲啶類生物堿，是可逆性膽堿酯酶(ChE)抑制劑，能選擇性地抑制真性膽堿酯酶(AChE)。加蘭他敏屬于第二代乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物，其藥物成份與歐洲山區(qū)水仙花鱗莖提取的生物堿相同，該植物藥在一些國家、地區(qū)已經(jīng)有過30多年的臨床應用，用于治療逆轉神經(jīng)肌肉阻滯、重癥肌無力和幼兒腦型麻痹癥等。我國于60年代從國產紫花石蒜、紅花石蒜等分離得到，并于1977年收載于中國藥典中，用其氫溴酸鹽。自70年代以來的研究發(fā)現(xiàn)，人類的記憶與腦內乙酰膽堿有關，信使物乙酰膽堿和此有關的信號傳導、大腦神經(jīng)細胞間的膽堿能神經(jīng)傳遞在學習和記憶過程中起關鍵作用。而AD患者腦內Ach水平低下，上述的信號傳導作用減弱，可能是認知功能惡化、記憶減退的重要原因。乙酰膽堿酯酶抑制劑加蘭他敏可抑制中樞突觸間隙的AC比，阻止ACh的分解，增加ACh的濃度，還可增強乙酰膽堿的刺激作用及去極化作用，調節(jié)乙酰膽堿受體的表達，從而達到改善記憶及認知功能的目的；同時加蘭他敏可修飾、改變受體結構，起著激活乙酰膽堿受體的作用。
市場上銷售的加蘭他敏制劑，臨床用于改善AD患者總體功能。該藥具有雙重作用機制，能較好的刺激和抑制乙酰膽堿酯酶，并且能夠調節(jié)腦內的煙堿受體位點，可顯著改善輕、中度早老性癡呆病人的認知功能，延緩腦細胞功能減退的進程。
毒性
氫溴酸加蘭他敏對膽堿酯酶有可逆性作用，其藥理和毒理作用與毒扁豆堿和新斯的明相似，但作用較弱，毒性亦低。小鼠經(jīng)口LD50 18.7mg/kg;腹腔注射LD506.42mg/kg;靜脈注射LD505.2mg/ kg～8.0mg/kg。不良反應
1、最常見為腹瀉、惡心嘔吐、胃痙攣以及汗和唾液多;較少見的尿頻、縮瞳和淚液多。2、中毒量時出現(xiàn)膽堿能危象，臨床表現(xiàn)系膽堿樣和毒蕈樣毒性反應的混合。
生物活性
Galanthaminone是競爭性可逆的膽堿酯酶（AChE）抑制劑，可作用于多種記憶障礙疾病。靶點
AChE
體外研究
Galanthaminone reduces the action of AChE and therefore tends to increase the concentration of acetylcholine in the brain. is also an allosteric ligand at nicotinic acetylcholine receptors. It has shown activity in modulating the nicotinic cholinergic receptors on cholinergic neurons to increase acetylcholine release.
體內研究
Absorption of Galanthaminone is rapid and complete and shows linear pharmacokinetics. It is well absorbed with absolute oral bioavailability between 80 and 100%. It has a half-life of seven hours. Peak effect of inhibiting acetylcholinesterase was achieved about one hour after a single oral dose of 8 mg in some healthy volunteers.