274901-16-5
中文名稱
維達列汀
英文名稱
Vildagliptin
CAS
274901-16-5
分子式
C16H15F6N5O?H3O4P?H2O
MDL 編號
MFCD08275142
分子量
303.4
MOL 文件
274901-16-5.mol
更新日期
2024/10/29 18:14:05
274901-16-5 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
(-)-(2S)-1-[[(3-羥基三環(huán)[3.3.1.1[3,7]]硅烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈維他列汀
英文別名
Vildagliptin (NVP-LAF 237)(-)-(2S)-1-[[(3-Hydroxytricyclo[3.3.1.1[3,7]]dec-1-yl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile
所屬類別
原料藥：調(diào)節(jié)血脂藥物理化學(xué)性質(zhì)
熔點153-155?C
比旋光度-78.3° (c = 9.73 in methanol)
沸點531.3±50.0 °C(Predicted)
密度1.27
閃點275.1℃
儲存條件Keep in dark place,Inert atmosphere,Store in freezer, under -20°C
溶解度可溶于DMSO（高達45mg/ml）、DMF（高達20mg/ml）或乙醇（高達20mg/ml）。
酸度系數(shù)(pKa)15.05±0.40(Predicted)
形態(tài)固體
顏色白色
穩(wěn)定性可在-20°C下DMSO、DMF或乙醇中的溶液儲存長達3個月
InChIInChI=1S/C17H25N3O2/c18-9-14-2-1-3-20(14)15(21)10-19-16-5-12-4-13(6-16)8-17(22,7-12)11-16/h12-14,19,22H,1-8,10-11H2/t12?,13?,14-,16?,17?/m0/s1
InChIKeySYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N
SMILESN1(C(CNC23CC4CC(CC(O)(C4)C2)C3)=O)CCC[C@H]1C#N
CAS 數(shù)據(jù)庫274901-16-5(CAS DataBase Reference)
常見問題列表
治療2-型糖尿病藥物
維格列汀(vildagliptin)是繼西他列汀(sitagliptin)后的又一個口服給藥的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑，由瑞士諾華(Novartis)制藥有限公司，2008年獲準在歐盟上市，用于治療2-型糖尿病。糖尿病是一種慢性代謝性疾病，患病率逐年上升，2型糖尿病是多基因遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的復(fù)雜疾病。
二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑是一類新型的抗糖尿病藥物，通過誘導(dǎo)促進胰島素的生物合成和分泌、抑制β細胞凋亡、抑制高血糖素的分泌、減少食物攝取等多種機制發(fā)揮降血糖作用，且在控制血糖的同時能逆轉(zhuǎn)糖尿病患者胰島功能不斷惡化的狀況，顯示了良好的應(yīng)用前景。維格列汀是二肽基肽酶抑制劑的一個代表藥物，在臨床研究中無論單獨用藥還是聯(lián)合二甲雙胍和胰島素用藥，均顯示了良好的抗糖尿病作用以及耐受性。
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藥理作用
維格列汀是一種具有選擇性、競爭性、可逆的DPP24抑制劑。葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣多肽21(GLP21)是維持體內(nèi)葡萄糖濃度的重要激素，都具有腸促胰島素作用。2型糖尿病患者GIP的促胰島素分泌作用受損，僅有GLP21能發(fā)揮促胰島激素分泌作用，它通過作用于胰島β細胞膜上的受體，促進胰島素的分泌。GLP21還可抑制胰高血糖素的分泌以及抑制胃排空從而增加飽足感(抑制食欲)。DPP24與蛋白結(jié)合存在于許多組織中，如腎、肝、小腸膜的刷狀邊緣、胰管、淋巴細胞、內(nèi)皮細胞，其能通過水解GLP21的N端第2位丙氨酸迅速使其失活。本品通過與DPP24結(jié)合形成DPP24復(fù)合物而抑制該酶的活性，在提高GLP21濃度，促使胰島β細胞產(chǎn)生胰島素的同時，降低胰高血糖素濃度，從而降低血糖。且對體重?zé)o明顯影響。合成方法
L-脯氨酸經(jīng)二碳酸二叔丁酯保護氨基，再在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)作用下與氨氣發(fā)生羰基氨基化反應(yīng)，然后用鹽酸脫去Boc保護基得L-脯氨酰胺（中間體4），L-脯氨酰胺經(jīng)氯乙酰氯?；?S)-N-氯乙酰基-2-氨甲?；量┩?中間體2)，經(jīng)脫水得(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷(中間體3)，最后與3-氨基-1-金剛烷醇(4)發(fā)生親核取代反應(yīng)制得維格列汀。
圖1為L-脯氨酰胺制備維格列汀的化學(xué)反應(yīng)路線圖。
不良反應(yīng)
1.最常見的不良反應(yīng)為頭痛、鼻咽炎、咳嗽、便秘、眩暈和多汗。極少數(shù)用藥患者出現(xiàn)了高血壓癥狀，但與該藥相關(guān)性不能肯定。幾乎所有的研究結(jié)果證實，使用維格列汀低血糖發(fā)生率與使用安慰劑近似。2.對照實驗發(fā)現(xiàn)，與噻唑烷二酮類藥物相比，使用維格列汀患者頭痛、皮疹等不良反應(yīng)的發(fā)生率相近，但因為不良反應(yīng)終止治療以及嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生率，都已維格列汀組為低。
生物活性
Vildagliptin (LAF-237)抑制DPP?4，IC50為2.3 nM。靶點
| Target | Value |
|
DPP-4
(Cell-free assay) | 2.3 nM |
體外研究
Vildagliptin是最穩(wěn)定的DPP-IV抑制劑，結(jié)合DPP-IV的S1-和S2-催化位點，能夠模擬P-1位點過渡態(tài)。
體內(nèi)研究
Vildagliptin(以10 μmol/kg口服給藥)是一種有效的，口服具有活性的血漿DPP-IV活性抑制劑，在肥胖的雄性Zucker大鼠體內(nèi)，口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)中增加GLP-1的水平。在肥胖的雄性Zucker大鼠體內(nèi)，Vildagliptin以10 μmol/kg口服給藥，顯著降低血糖波動，并刺激胰島素分泌。Vildagliptin (1 μmol/kg, po)給藥大約2小時后，對血漿DPP-IV活性具有最大抑制(95%)，而給藥后30分鐘內(nèi)，對DPP-IV的抑制>50%，并且抑制作用在食蟹猴體內(nèi)持續(xù)10小時以上。 Vildagliptin(60 mg/kg) 通過增加β細胞復(fù)制并減少細胞凋亡，增加胰腺β細胞量，并且增加的β細胞量在vildagliptin洗脫后維持12天。在鏈脲霉素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病成年雄性Sprague Dawley大鼠體內(nèi)，Vildagliptin以10 mg/kg的劑量給藥32周，防止神經(jīng)纖維損失。