209216-23-9
中文名稱
恩替卡韋一水合物
英文名稱
Entecavir hydrate
CAS
209216-23-9
分子式
C12H17N5O4
MDL 編號
MFCD09754448
分子量
295.294
MOL 文件
209216-23-9.mol
更新日期
2024/12/25 14:17:15
209216-23-9 結構式
基本信息
中文別名
9-(4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊-1-基)鳥嘌呤水合物恩替卡韋一水合物
恩替卡韋一水物
恩替卡韋/9-(4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊-1-基)鳥嘌呤水合物
英文別名
2-amino-1,9-dihydro-9-[(1s,3r,4s)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6h-purin-6-one monohydrateentecavir hydrate
ENTECAVIR MONOHYDRATE
2-Amino-1,9-dihydro-9-[(1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one monohydrate
Entecavir hydrate / 2-Amino-1,9-dihydro-9-[(1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one monohydrate
所屬類別
原料藥：抗病毒類藥物理化學性質
外觀性狀恩替卡韋一水合物(209216-23-9)為白色或類白色結晶粉末，無臭，在二甲基甲酰胺中溶解，甲醇中略溶，乙醇和水中微溶，在乙腈或丙醇中幾乎不溶
熔點>220°
比旋光度D +35.0° (c = 0.38 in water)
密度1.81
儲存條件Keep in dark place,Sealed in dry,Store in freezer, under -20°C
溶解度可溶于DMSO（少量）、甲醇（少量）、水（少量、加熱、超聲處理）
形態(tài)固體
顏色白色至灰白色
Merck14,3595
InChIInChI=1/C12H15N5O3.H2O/c1-5-6(3-18)8(19)2-7(5)17-4-14-9-10(17)15-12(13)16-11(9)20;/h4,6-8,18-19H,1-3H2,(H3,13,15,16,20);1H2/t6-,7-,8-;/s3
InChIKeyYXPVEXCTPGULBZ-UQHDSAJHNA-N
SMILESC=C1[C@@H]([C@@H](O)C[C@@H]1N1C=NC2C(NC(N)=NC1=2)=O)CO.O |&1:2,3,6,r|
CAS 數(shù)據(jù)庫209216-23-9(CAS DataBase Reference)
常見問題列表
抗病毒藥
恩替卡韋一水合物是一種新型的環(huán)戊酰鳥苷類抗乙肝病毒藥物，藥理作用與恩替卡韋相似，臨床上適用于病毒復制活躍，血清轉氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。本品為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶(逆轉錄酶)的所有三種活性：
(1) HBV多聚酶的啟動。
(2) 前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成。
(3) HBVDNA正鏈的合成。
恩替卡韋三磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)(Ki)為0.0012μm。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至160μm。
抗病毒活性
在轉染了野生型乙肝病毒的人類HepG2細胞中，恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度(EC50)為0.004μm。恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株(rtL180M，rtM204V)的EC50的中位值是0.026μm(范圍0.01至0.059μm)，而恩替卡韋對在細胞培養(yǎng)液中生長的1型人類免疫缺陷病毒(HIV)無臨床相關活性(EC50>10μm)。每天或每周一次使用本品能降低北美土撥鼠和鴨的肝炎病毒DNA水平。對5只北美土撥鼠的長期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韋(相當于人體1.0mg的劑量)能將其中的3只土撥鼠的病毒DNA保持在不可測水平(病毒DNA水平<200拷貝/mL，PCR法)長達3年之久。在任何使用該藥治療長達3年的動物中，未發(fā)現(xiàn)HBV多聚酶發(fā)生與恩替卡韋耐藥相關的變化。耐藥性
體外研究：在細胞試驗中發(fā)現(xiàn)，拉米夫定耐藥的病毒株對恩替卡韋的顯性敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本來就存在對拉米夫定耐藥的氨基酸置換(rtL180M和/或rtM204V/I)，再加上rtT184，rtS202或rtM250位點的置換變異，或者在以上兩種變異同時發(fā)生的基礎上，無論是否出現(xiàn)rtI169的置換變異，都會造成對恩替卡韋的顯性敏感性降低更多(>70倍)。交叉耐藥：在抗乙肝病毒的核苷類似物藥物中已發(fā)現(xiàn)有交叉耐藥現(xiàn)象，在細胞試驗中發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對拉米夫定耐藥(rtL180M和/或rtM204V/I)的病毒株的抑制作用比野生株減弱8至30倍。恩替卡韋對阿德福韋耐藥性變異(HBV DNA多聚酶rtN236T或rtA181V變異)的重組病毒也完全敏感。體外試驗顯示，從拉米夫定和恩替卡韋都失效的病人中分離出來的病毒株，對阿德福韋敏感，但對拉米夫定依然保持耐藥性。
藥代動力學
吸收：健康人群口服用藥后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小時達到峰濃度(Cmax)。每天給藥一次，6～10天后可達穩(wěn)態(tài)，累積量約為兩倍。食物對口服吸收的影響：進食標準高脂餐或低脂餐的同時口服0.5mg本品會導致藥物吸收的輕微延遲(從原來的0.75小時變?yōu)?.0～1.5小時)，Cmax降低44%～46%，藥時曲線下面積(AUC)降低18%～20%。因此，本品應空腹服用(餐前或餐后至少2小時)。
分布：藥代動力學資料表明，其表觀分布容積超過全身液體量，這說明本品廣泛分布于各組織。體外實驗表明本品與人血漿蛋白結合率為13%。
代謝和清除：在給人和大鼠服用14C標記的恩替卡韋后，未觀察到本品的氧化或乙?；x物，但觀察到少量Ⅱ期代謝產物葡萄糖醛酸糖苷結合物和硫酸結合物。恩替卡韋不是細胞色素P450(CYP450)酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導劑。在達到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數(shù)方式下降，達到終末清除半衰期約需128～149小時。藥物累積指數(shù)約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時。本品主要以原形通過腎臟清除，清除率為給藥量的62%～73%。腎清除率為360～471mL/min，且不依賴于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時通過腎小球濾過和網(wǎng)狀小管分泌。
臨床評價
1. 恩替卡韋有很強的抗病毒能力，長期應用耐藥發(fā)生率較低，對肝細胞內cccDNA可能有直接抑制作用，可有效地治療慢性乙型肝炎，療效優(yōu)于拉米夫定。2. 恩替卡韋對初治患者治療1年時的耐藥發(fā)生率為0，但對已發(fā)生YMDD變異患者治療1年時的耐藥發(fā)生率為5.8%。3. 恩替卡韋對拉米夫定耐藥 (rtL180M和/或rtM204V/I) 的病毒株的抑制作用比野生株減弱8至30倍，所以對拉米夫定耐藥患者的治療劑量應增加至 1.0mg。恩替卡韋對阿德福韋耐藥性變異 (HBVDNA多聚酶rtN236T或 rtA181V變異) 的病毒敏感。恩替卡韋耐藥的病毒株對阿德福韋敏感，但對拉米夫定依然保持耐藥性。
不良反應與注意事項
在中國進行的臨床試驗中，本品最常見的不良反應有：ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區(qū)不適、肌痛、失眠和風疹。這些不良反應多為輕到中度。在與拉米夫定對照的試驗中，本品不良事件的發(fā)生率與拉米夫定相當。在腎功能不全的患者中，恩替卡韋口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低。肌酐清除率<50 ml/分的患者(包括接受血液透析或CAPD治療的患者)應調整用藥劑量。
恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當對胎兒潛在的風險利益作出充分的權衡后，方可使用本品。目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應采取適當?shù)母深A措施以防止新生兒感染HBV。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。