138890-62-7
中文名稱
(R)-(+)-4-乙胺基-2-(3-甲氧丙基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺-1,1-二氧化物
英文名稱
Brinzolamide
CAS
138890-62-7
分子式
C12H21N3O5S3
MDL 編號
MFCD08067749
分子量
383.51
MOL 文件
138890-62-7.mol
更新日期
2024/12/23 16:06:29
138890-62-7 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
布林佐胺(R)-(+)-4-乙胺基-2-(3-甲氧丙基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺-1,1-二氧化物
-4-(乙氨基)-3,4-二氫-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-氨磺酰1,1-二氧化物
帕瑞唑胺
英文別名
BIRNZOLAMIDEBRINZOLAMIDE
2H-Thieno[3,2-e]-1,2-thiazine-6-sulfonamide, 4-(ethylamino)-3,4-dihydro-2-(3-methoxypropyl)-, 1,1-dioxide, (4R)-
2H-Thieno[3,2-e]-1,2-thiazine-6-sulfonamide, 4-(ethylamino)-3,4-dihydro-2-(3-methoxypropyl)-, 1,1-dioxide, (R)-
AL 4862
Brinlolamide
(R)-4-(Ethylamino)-3,4-dihydro-2-(3-methoxypropyl)-2H-thieno[3,2-e]-1,2-thiazine-6-sulfonamide 1,1-dioxide
(4R)-4-(Ethylamino)-3,4-dihydro-2-(3-methoxypropyl)-2H-thieno[3,2-e]-1,2-thiazine-6-sulfonamide 1,1-Dioxide
AL-4682
Azopt
-4-(Ethylamino)-3，4-dihydro-2-(3-methoxypropyl)-2H-thieno[3，2-e]-1，2-thiazine-6-sulfonamide1，1-dioxide
所屬類別
藥物: 其它藥物: 其它藥物物理化學(xué)性質(zhì)
外觀白色或者類白色結(jié)晶粉末
熔點130.0 to 134.0 °C
沸點586.0±60.0 °C(Predicted)
密度1.50±0.1 g/cm3(Predicted)
儲存條件-20°C
溶解度二甲基亞砜：≥10mg/mL
酸度系數(shù)(pKa)9.62±0.40(Predicted)
形態(tài)粉末
顏色白色至米色
產(chǎn)品類別消化系統(tǒng)類藥物
Merck14,1376
InChIKeyHCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N
CAS 數(shù)據(jù)庫138890-62-7(CAS DataBase Reference)
應(yīng)用領(lǐng)域
用途一
碳酸酐酶抑制劑，適用于開角型青光眼或其它原因引起的眼內(nèi)壓過高。藥理作用
碳酸酐酶(CA)存在于包括眼組織在內(nèi)的很多身體組織 碳酸酐酶催化二氧化碳的水化成碳酸 以及碳酸脫水這個可逆反應(yīng) 抑制眼部睫狀體的碳酸酐酶可以減少房水的分泌 可能是通過減少碳酸氫鹽離子的生成從而減少了鈉和水的轉(zhuǎn)運 最終降低了眼壓 眼壓是青光視神經(jīng)損害和青光眼性視野缺損的重要危險因素 布林佐胺主要抑制眼組織中占優(yōu)勢的碳酸酐酶2型同工酶 體外試驗中 50%的有效抑制濃度是3.2nM 對碳酸酐酶2型同工酶的Ki值是0.13nM 適用于下列情況降低升高的眼壓:高眼壓癥 開角型青光眼 可以作為對β阻滯劑無效 或者有使用禁忌證的患者單獨治療藥物 或者作為β阻滯劑的協(xié)同治療藥物.制備方法
方法一
硫脲(1.287kg，16.93mo1)、芐基氯(1.858L，2.044kg，16.14mo1)、13.5L乙醇和4.5L水，一起回流2h。在20min中，冷卻至74℃。依次加入3-乙?；?2，5-二氯噻吩(3.0kg，15.38mo1)和10L4mol/L氫氧化鈉水溶液?；亓?h至反應(yīng)完全，冷至室溫過夜。然后加入10L水，攪拌30min，再加入3L 5.25%次氯酸鈉溶液，再攪拌30min。過濾收集固體，用4×2.5L水和3×2L異丙醇洗，室溫空氣中干燥至恒重，得4.224kg化合物(Ⅰ)，收率97%，熔點86～88℃。化合物(Ⅰ)(1kg，3.53mo1)溶于20L乙酸乙酯，在2～10℃和攪拌下，通入氯氣至無化合物(Ⅰ)檢出。用大空氣流量吹1h，然后通入氨氣，保持溫度5～15℃，反應(yīng)至中間產(chǎn)物亞磺酰氯完全轉(zhuǎn)化。再用空氣吹1h，加入5L水，冷卻至15℃。加人鎢酸鈉三水合物(583g，1.77mo1)，再在5min中加入8L30%雙氧水?；旌弦涸?5℃攪拌2h，再在室溫攪拌16h。加入5L水，分出有機層，再加入5L水。加入亞硫酸氫鈉至無過氧化物檢出，分出有機層，先用飽和碳酸氫鈉洗至Ph值8，再用飽和食鹽水洗。干燥，過濾，濃縮，往剩余物中加入叔丁基甲基醚，過濾收集固體，用叔丁基甲基醚洗后，在空氣中干燥至恒重，得597g化合物(Ⅱ)，收率71%，熔點178～179℃。
化合物(Ⅱ)(1.087kg，4.55mo1)溶于22L乙酸乙酯，在冰浴冷卻下，加入90%溴化氫過溴吡啶錨(1．305kg，3.67mo1)。在10min中加入544ml硫酸，使溫度升至5℃。攪拌1h至反應(yīng)完全后，再攪拌30min。加入5L水，攪拌5min。分出有機層，用4×5L飽和食鹽水洗至洗液的Ph值為3。干燥，過濾，濃縮，往剩余物中加入2L二氯甲烷，冷凍15min。過濾收集固體，室溫空氣中干燥至恒重，得1.041kg化合物(Ⅲ)，收率72%，熔點147～148℃。
在氮氣保護下，往反應(yīng)瓶中加入化合物(Ⅲ)(4855g，2.68mo1)和12.5L叔丁基甲基醚，攪拌冷卻至-40℃。在30min中加入4.5L 1.2mol/L，(+)-β-氯二異松莰烷基硼的叔丁基甲基醚溶液。在-25～-20℃攪拌3.5h至反應(yīng)完全，升至0℃，在10min中加入11L 1mol/L氫氧化鈉水溶液，使溫度升至22℃。在室溫劇烈攪拌2h，分出有機層。水層用3L叔丁基甲基醚萃取，剩下的水層用濃鹽酸酸化至Ph值1，再用2×4L乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用3L飽和食鹽水洗，干燥，過濾，濃縮。加入2L甲苯，過濾收集結(jié)晶，用2L甲苯洗，再用2L二氯甲烷洗，在室溫空氣中干燥至恒重，得498g化合物(Ⅳ)，收率。77%，熔點126～127℃。
化合物(Ⅳ)(5350g，1.46mo1)、1.75L二甲亞砜和碳酸鉀(605g，4.38mo1)混合，分8份間隔1h加入1-溴-3-甲氧基丙烷(268g，1.75mo1)。加畢，反應(yīng)至完全，約1.5h。在攪拌下，將反應(yīng)液傾入18L飽和食鹽水中，原來的反應(yīng)器用水和叔丁基甲基醚洗。反應(yīng)液和洗液合并，用2×4L叔丁基甲基醚萃取。萃取液用2L 1mol/L氫氧化鈉水溶液、2L 1：1次氯酸鈉/水、2L飽和食鹽水洗。過濾，蒸出大部分溶劑后，再減壓在50℃濃縮。得427g化合物(V)，收率94%，為淡黃色油狀物。
在氮氣保護下，將化合物(V)(1.065kg，3.42mo1)加入27L干燥四氫呋喃中，冷至-70℃，在2.5h中，滴加3.08L2.5mol/L正丁基鋰的己烷溶液，維持反應(yīng)液的溫度低于-66℃。反應(yīng)1h后，通入二氧化硫至Ph值4。任溫度升至室溫，放置過夜。濃縮，剩余物溶于5L水。將其加入0℃的乙酸鈉三水合物(2.796kg，20.5mo1)和羥胺-O-磺酸(1.549kg，13.7mo1)溶于6L水的溶液，使溫度升至25℃。在室溫攪拌15h后，用3×4L乙酸乙酯萃取。萃取液先用飽和碳酸氫鈉溶液洗至洗液顯堿性，再用飽和食鹽水洗。干燥，過濾，濃縮。剩余物加入6L二氯甲烷，再加人5g晶種使結(jié)晶。過濾收集結(jié)晶，用二氯甲烷洗，在室溫空氣中干燥至恒重。得748g化合物(Ⅵ)，收率61%，111～113℃。
化合物(Ⅵ)(28.5g，0.08mo1)、285ml乙腈和23.4ml原乙酸三甲酯混合，回流16h。冷卻1h，蒸出溶劑，剩余物溶于150ml干燥四氫呋喃。在氮氣保護下，在4℃加入24.5ml三乙胺和30.5g對甲苯磺酰氯，在4～7℃攪拌2h。在30min中滴加70%乙胺(260ml，2.80mo1)，維持溫度低于15℃。加畢，在室溫攪拌18.5h。冷至5℃，在1h中滴加280ml濃鹽酸，維持溫度低于30℃。用2×250ml乙醚萃取，該萃取液再用200ml 1mol/L鹽酸萃取。鹽酸萃取液用固體碳酸氫鈉調(diào)至Ph值8，冷凍2h。過濾收集結(jié)晶，用水洗。濾液中還含有產(chǎn)物，再用乙酸乙酯萃取。將上述得到的結(jié)晶溶于該萃取液，可補加乙酸乙酯。干燥，過濾，濃縮。得24.0g產(chǎn)物，收率78%?？捎卯惐贾亟Y(jié)晶，熔點125～127℃。
常見問題列表
眼科用藥
布林佐胺是—種新型局部雜環(huán)磺胺類碳酸酐酶抑制劑，對人睫狀體內(nèi)的碳酸酐酶同功酶II(CAII)有很強的親和力和抑制作用，可選擇性，高親和力及明顯地抑制碳酸酐酶同功酶Ⅱ的活性，有效地降低眼壓，具有高效低毒，副作用小的優(yōu)點，其生理性pH值和混懸液設(shè)計使該藥眼部舒適感強的特點受到患者的青睞。可以作為對β受體阻滯劑無效或者有禁忌的患者的單獨治療用藥，或者作為β受體阻滯劑的協(xié)同冶療用藥，本品滴眼后可快速進入眼組織，在虹膜，睫狀體，脈絡(luò)膜，視網(wǎng)膜，晶狀體和血液中有較長的半衰期。對兔眼滴用派立明還可增加視乳頭血流量，有利于有視神經(jīng)病變的青光眼患者，已經(jīng)成為治療開角型青光眼的一線藥物。碳酸酐酶(CA)是紅細胞的主要蛋白質(zhì)成分之一，在紅細胞中的地位僅次于血紅蛋白，存在于包括眼組織在內(nèi)的很多身體組織。碳酸酐酶催化二氧化碳的水化成碳酸，以及碳酸脫水這個可逆反應(yīng)。抑制眼部睫狀體的碳酸酐酶可以減少房水的分泌?？赡苁峭ㄟ^減少碳酸氫鹽離子的生成從而減少了鈉和水的轉(zhuǎn)運，最終降低了眼壓。眼壓是青光視神經(jīng)損害和青光眼性視野缺損的重要危險因素。布林佐胺主要抑制眼組織中占優(yōu)勢的碳酸酐酶2型同工酶，體外試驗中，50%的有效抑制濃度是3.2nM，對碳酸酐酶2型同工酶的Ki值是0.13nM。
布林佐胺滴眼液
布林佐胺滴眼液(BrinzolamideEye Drops)是目前治療高眼壓癥及緩解開角型青光眼患者升高的眼內(nèi)壓較好的藥物，1998年4月在美國首次上市，目前已在世界近30個國家上市，在我國于2002年批準進口，可以作為對β受體阻滯劑無效或者有禁忌的患者的單獨治療用藥，或者作為β受體阻滯劑的協(xié)同冶療用藥，其商品名為派立明(Azopt)。布林佐胺滴眼液是一種磺胺藥，雖然是眼部滴用，但仍能被全身吸收。因此磺胺藥的不良反應(yīng)在眼部滴用時仍然可能出現(xiàn)。如果出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)或者過敏，應(yīng)立即停用眼藥。
口服碳酸酐酶抑制劑和滴用派立明的患者有可能出現(xiàn)已知的與碳酸酐酶抑制有關(guān)的全身不良反應(yīng)。沒有研究同時使用口服碳酸酐酶抑制劑和派立明的作用，因此不推薦同時使用這兩種藥物。目前派立明治療假性囊膜剝脫性和色素性青光眼的經(jīng)驗有限。在青光眼的聯(lián)合治療中，主要評測了派立明和噻嗎心安聯(lián)合應(yīng)用效果。因此關(guān)于和其它抗青光眼藥物的聯(lián)合使用的資料很有限。
尚未進行布林佐胺滴眼液在急性閉角型青光眼和嚴重腎功能損害患者的研究，由于本品和它的主要代謝產(chǎn)物大部分通過腎臟排泄，所以上述兩種病人不推薦使用。
苯扎氯胺是一種常用的眼藥防腐劑，有文獻報道可導(dǎo)致點狀角膜病變或(和)潰瘍性角膜病變。派立明含有苯扎氯胺作為防腐劑，它可能被軟性角膜接觸鏡吸收，因此必須在滴用布林佐胺滴眼液15分鐘后才能配戴角膜接觸鏡，嚴禁在配戴角膜接觸鏡同時滴用。
糖尿病患者、干眼癥患者、角膜有病損患者需要密切觀察。孕婦及哺乳期、18歲以下兒童慎用。
ChemicalBook Andy Edit
用法與用量
使用前充分搖勻。作為單獨治療或協(xié)同治療時，每日2次在結(jié)膜囊內(nèi)滴入1滴，某些患者每日3次時效果更佳。替代另外一種抗青光眼藥物時，停用該藥物，并在第二天開始使用布林佐胺滴眼液。
當(dāng)使用一種以上藥物時，應(yīng)至少間隔5分鐘。通常推薦在點藥后壓迫鼻淚道或輕輕閉上眼睛，以減少全身吸收。
ChemicalBook Maggie Edit
不良反應(yīng)
據(jù)報道，布林佐胺滴眼液臨床研究中明確的、很可能或可能與治療有關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生概率常見者不到10％，少見不到1％。在1500多例患者參加的單獨使用布林佐胺滴眼液或者聯(lián)合0.5％噻嗎心安使用的臨床中，最常見的治療相關(guān)的不良反應(yīng)和局部癥狀是：味覺改變(口苦和異味)(5.3％)，滴藥后一過性視物模糊，持續(xù)幾秒到幾分(4.8％)。
有1％~5％的病例報道了咽炎、皮炎、眼感、異物感、頭痛、充血、眼分泌物、眼部不適、角膜炎、眼痛、眼部瘙癢和鼻炎。
極少見下述非常嚴重的不良反應(yīng)：胃痛、尿色變深、容易出血或瘀傷、視覺改變、持續(xù)咽喉疼痛、發(fā)燒。
布林佐胺滴眼液禁用于可能對其任何成分過敏者。