125-65-5
中文名稱
泰妙菌素
英文名稱
Pleuromulin
CAS
125-65-5
分子式
C22H34O5
分子量
378.5
MOL 文件
125-65-5.mol
更新日期
2024/12/24 16:34:49
125-65-5 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
泰妙菌素截短側(cè)耳素
泰妙菌素90%
英文別名
bc757a4014c
NSC 121145
PLEUROMULIN
drosopholinb
Drosophilin B
PLEUROMUTILIN
antibioticbc757
PleuroMulin 95% 97%
Mutilin 14-glycolate
所屬類別
分析化學(xué)：藥典標(biāo)準(zhǔn)品和雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)170-1710C
比旋光度D24 +20° (c = 3 in abs ethanol)
沸點(diǎn)482.8±45.0 °C(Predicted)
密度1.15±0.1 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件-20°C冷凍
溶解度DMSO：>10mg/mL（加熱）
酸度系數(shù)(pKa)12.91±0.10(Predicted)
形態(tài)粉末
顏色白色至米色
旋光性 (optical activity)[α]/D +30 to +40° (c=1; CH2Cl2)
InChIKeyYSBXUHAJXRCCET-BKUNHTPHSA-N
安全數(shù)據(jù)
警示詞警告
危險(xiǎn)性描述H302-H410
防范說(shuō)明P264-P270-P273-P301+P312-P391-P501
WGK Germany3
RTECS號(hào)MC5408000
毒性LD50 in mice: >60 mg/kg (Kavanagh, 1952)
常見(jiàn)問(wèn)題列表
二萜烯類抗生素
截短側(cè)耳素(Pleuromutilin)是由側(cè)耳菌(Pleurotus mutilus)產(chǎn)生的一類廣譜的二萜烯類抗生素，是截短側(cè)耳素類藥物半合成衍生物的前體。截短側(cè)耳素類抗菌素，是一大類具有較好抗菌活性和抗耐藥性的新穎抗菌素家族，能夠有效抑制大部分革蘭氏陽(yáng)性菌、支原體以及部分革蘭氏陰性菌。截短側(cè)耳素類藥物的發(fā)現(xiàn)是在上個(gè)世紀(jì)70年代，在1978年才由瑞士諾華公司首次上市第一個(gè)藥物——泰妙菌素，主要用于治療豬的痢疾、肺炎等相關(guān)疾病。截止目前，截短側(cè)耳素類藥物已經(jīng)開(kāi)發(fā)了泰妙菌素、沃尼妙林、阿扎莫林和瑞他帕林四個(gè)個(gè)。泰妙菌素和沃尼妙林毒性相對(duì)較大，目前僅為動(dòng)物專用藥物在使用，且泰妙菌素使用最有效、最多。阿扎莫林和瑞他帕林為后來(lái)開(kāi)發(fā)的人用藥物，阿扎莫林因?yàn)樗苄院蜕锢枚葐?wèn)題被擱置，目前人醫(yī)只有瑞他帕林在使用。
截短側(cè)耳素類抗菌素由三環(huán)二萜構(gòu)成主體架構(gòu)，最基本的結(jié)構(gòu)是八元環(huán)。分子結(jié)構(gòu)中五元環(huán)上的羰基和C-11上的羥基是該類抗菌素基本活性所必須的官能團(tuán)構(gòu)造，國(guó)外的大多數(shù)研究都是對(duì)其C-14進(jìn)行化學(xué)修飾，從而可獲得抗菌活性和生物利用度更高的新藥。
抗菌機(jī)制
截短側(cè)耳素是由側(cè)耳菌產(chǎn)生的廣譜二萜烯類抗生素。它能夠抑制細(xì)菌的蛋白合成，從而達(dá)到抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的作用。它的作用方式與其它類型抗生素不同。在作用機(jī)理方面。截短側(cè)耳素類抗菌素主要作用于細(xì)菌細(xì)胞的核糖體水平上，它通過(guò)抑制肽?；D(zhuǎn)移酶的活性而使細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成受阻，從而達(dá)到廣譜抗菌的效果。截短側(cè)耳素類藥物是由三環(huán)構(gòu)成主體骨架，組基本的結(jié)構(gòu)是八元環(huán)；五元環(huán)上的羰基和C-11上的羥基是活性必須的基團(tuán)，國(guó)外大多數(shù)研究是對(duì)C-14進(jìn)行化學(xué)修飾，從而大大提高其抑菌活性和生物利用度。
由于截短側(cè)耳素類藥物的C-14含有游離的羥基，所以其而沒(méi)有活性；則通過(guò)對(duì)C-14位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可以獲得對(duì)細(xì)菌和支原體的抑菌活性有所增強(qiáng)的衍生物。
并且，C-14位側(cè)鏈連接中性基團(tuán)或酸性基團(tuán)的化合物抗菌活性極低，連接兩個(gè)堿性側(cè)鏈活性也較低；而連接一個(gè)堿性中心的硫醚基側(cè)鏈，其衍生物活性即發(fā)生決定性的改進(jìn)，比如說(shuō)延胡索酸泰妙菌素這個(gè)藥物就含有硫醚基側(cè)鏈。
但是，如果用氧原子取代硫醚基團(tuán)中的硫原子，可引起截短側(cè)耳素類藥物的活性的急劇下降。在C-14位側(cè)鏈接入其它堿性取代基，如胍基或伯胺，則不能達(dá)到含硫醚基團(tuán)衍生物的活性水平，而且在體內(nèi)容易水解而失活。
因此，對(duì)截短側(cè)耳素類化合物C-14位進(jìn)行?；揎棧擅黠@降低最低抑菌濃度、提高抗菌活性。
研發(fā)歷史
截短側(cè)耳素及其衍生物可在核糖體水平上抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，對(duì)許多革蘭氏陽(yáng)性菌及支原體感染有獨(dú)特療效。1951年，Kavanagh等首次報(bào)道了截短側(cè)耳素結(jié)晶狀抗菌物質(zhì)的分離及定性。
1974年，Sandoz研究所發(fā)現(xiàn)了比截短側(cè)耳素活性高10-100倍的衍生物——泰妙菌素，該化合物是將截短側(cè)耳素的C-14羥基替換為（二乙胺乙基）巰基，它除了截短側(cè)耳素所具有的抗菌活性之外，對(duì)志賀氏菌、克雷伯氏菌以及大腸桿菌均顯示出較強(qiáng)的抗菌活性，是目前獸藥市場(chǎng)上常用的獸用抗菌素之一，主要是以飼料添加劑、獸藥飲水的形式治療畜禽的胃腸道以及呼吸道疾病。
1976年，knauseder F 等對(duì)截短側(cè)耳素產(chǎn)生菌的發(fā)酵條件、截短側(cè)耳素的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物合成路徑進(jìn)行了初步研究。隨后上市的沃尼妙林（Valnemulin）同樣也作為動(dòng)物專用抗菌藥用于治療豬和雞的呼吸道病以及兔的流行性腸炎。沃尼妙林(valnemulin)是新一代截短側(cè)耳素(pleuromutilin)類半合成抗生素，屬二萜烯類，與泰妙菌素屬同一類藥物，是動(dòng)物專用抗生素，主要用于防治豬、牛、羊及家禽的支原體病和革蘭氏陽(yáng)性菌感染。其主要濃集于肺部，是治療各種霉形體引起的肺部疾病的理想藥物。
2007年，也就是截短側(cè)耳素藥物被發(fā)現(xiàn)近 50 年以后，第一個(gè)人用的截短側(cè)耳素類抗生素瑞他妙林（Retapamulin）才獲批準(zhǔn)用于臨床，且僅作為局部用藥治療成人及 9 個(gè)月以上兒童因金黃色葡萄球菌和化膿鏈球菌引起的膿皰病。
2019年，在歷經(jīng)了近60年的發(fā)展后，最新型截短側(cè)耳素藥物L(fēng)efamulin（BC-3781）在2018年完成3期臨床試驗(yàn)，并于2019年2月向美國(guó)FDA提交新藥申請(qǐng)，有望于成為第一個(gè)可全身用藥的人用截短側(cè)耳素抗生素，用于治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（靜脈或口服給藥）。
生物活性
Pleuromutilin (Drosophilin B) 能夠通過(guò)綁定細(xì)菌的核糖體亞基50S抑制細(xì)菌的蛋白合成。