1-氯-2-(4-乙氧基芐基)-4-碘代苯是制備達(dá)格列凈的關(guān)鍵中間體。達(dá)格列凈是用于治療2型糖尿病的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑，C-芳基葡萄糖苷類(lèi)化合物，化學(xué)名為：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(4-乙氧基苯甲基)-4-氯苯基]-6-羥甲基四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇。達(dá)格列凈通過(guò)抑制腎鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，抑制血糖的重吸收，從而調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖水平；同時(shí)可顯著降低患者糖化血紅蛋白水平與體重。

1-氯-2-(4-乙氧基芐基)-4-碘代苯用于合成Dapagliflozin（D185370）（一種鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑）。

(1)將5.0g4-溴苯乙醚和100mL四氫呋喃混合，攪拌至清，備用。

(2)依次加入0.64g鎂屑和100mL四氫呋喃，開(kāi)動(dòng)攪拌充分混合，將20mL4-溴苯乙醚的四氫呋喃溶液倒入其中，加熱升溫至45℃，到達(dá)指定溫度后，停止攪拌，加入0.63g單質(zhì)碘粒，引發(fā)反應(yīng)，體系底部有氣泡溢出。待有大量氣泡溢出時(shí)，開(kāi)動(dòng)攪拌緩慢攪拌至體系由深紅色變成無(wú)色澄清透明，體系溫度有顯著提高。

(3)加入0.63g單質(zhì)碘粒后恢復(fù)正常轉(zhuǎn)速，并開(kāi)始滴加剩余的4-溴苯乙醚的四氫呋喃溶液，體系溫度保持在微回流狀態(tài)，1-1.5小時(shí)滴加完畢。滴畢后保持微回流反應(yīng)2小時(shí)。停止加熱，降溫至0℃，加入0.47g碘化亞銅至反應(yīng)釜中，進(jìn)一步降溫至-20℃。

(4)將8.24g 2-(溴甲基)-4-碘氯苯混合于100mL四氫呋喃中，備用。

(5)當(dāng)步驟(3)到達(dá)指定溫度-20℃后，緩慢滴加2-(溴甲基)-4-碘氯苯的四氫呋喃溶液，在滴加前中期有明顯的升溫過(guò)程，控制反應(yīng)體系反應(yīng)在-20℃。滴加后期升溫不明顯，2小時(shí)滴加完畢。滴加完畢后，保溫?cái)嚢?小時(shí)。停止冷卻，自然升溫至室溫，繼續(xù)攪拌12小時(shí)。用1N鹽酸水溶液淬滅體系，有機(jī)相用乙酸乙酯萃取，蒸餾，濃縮至小體積，直至結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅用純水洗滌，鼓風(fēng)干燥。稱(chēng)重，得到目標(biāo)產(chǎn)品(得到產(chǎn)品1-氯-2-(4-乙氧基芐基)-4-碘代苯質(zhì)量為8.69g，純度為99.2％，收率為93.11％)。