急性毒性
経口
【分類根拠】 (1)~(6)より、區(qū)分4とした。
【根拠データ】 (1)ラットのLD50:473 mg/kg(MOE初期評価 (2021)、ACGIH (2020)) (2)ラット(雌)のLD50:642 mg/kg(ACGIH (2020)) (3)ラットのLD50(雌):< 720 mg/kg(CLH Report (2010)、EU RAR (2009)) (4)ラットのLD50(雄):720 mg/kg(CLH Report (2010)、EU RAR (2009)) (5)ラットのLD50:735 mg/kg(CLH Report (2010)、EU RAR (2009)、ACGIH (2020)) (6)ラット(雌)のLD50:550~880 mg/kgの間(CLH Report (2010)、EU RAR (2009)、 ACGIH (2020))
経皮
【分類根拠】 (1)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。なお、(2)、(3)については、30%DMSO溶液でのデータであるため、根拠データとして採用していない。新たな知見に基づき、分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1)ウサギのLD50:> 2,000 mg/kg(EU RAR (2009)、AICIS IMAP (2013)、ACGIH (2020))
【參考データ等】 (2)ウサギのLD50:> 900 mg/kg(MOE初期評価 (2021)、EU RAR (2009)、AICIS IMAP (2013)、ACGIH (2020)) (3)ラットのLD50:300 mg/kg(MOE初期評価 (2021)、EU RAR (2009))
吸入: ガス
【分類根拠】 GHSの定義における固體であり、區(qū)分に該當(dāng)しない。
吸入: 蒸気
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
吸入: 粉じん及びミスト
【分類根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分1~3には該當(dāng)しないが、區(qū)分を特定できず、データ不足のため分類できない。
【根拠データ】 (1)ラットのLC50(粉塵、4時間):> 1.8 mg/L(EU RAR (2009)、AICIS IMAP (2013)、ACGIH (2020)、REACH登録情報 (Accessed Oct. 2021)) (2)ラットのLC50(粉塵、4時間):> 1.9 mg/L(MOE初期評価 (2021)、ACGIH (2020))
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
【分類根拠】 (1)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)ウサギ(n = 6)を用いた皮膚刺激性試験(GLP、半閉塞、4時間適用、72時間観察)において、皮膚反応は全くみられなかったとの報告がある(EU RAR (2009)、AICIS IMAP (2013)、REACH登録情報 (Accessed Oct. 2021))。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
【分類根拠】 (1)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。なお、データを見直し、分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1)ウサギ(n = 6)を用いた眼刺激性試験(GLP、72時間観察)において、24時間後に全例で軽微な結(jié)膜発赤がみられたが、72時間後には全ての反応が消失した(24/48/72時間後の角膜混濁スコアの平均:0.3、虹彩炎スコアの平均:0、結(jié)膜発赤スコアの平均:0.5、結(jié)膜浮腫スコアの平均:0.1)との報告がある(EU RAR (2009)、AICIS IMAP (2013)、REACH登録情報 (Accessed Oct. 2021))。
呼吸器感作性
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
皮膚感作性
【分類根拠】 (1)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)モルモット(n = 10)を用いたMaximisation試験(OECD TG406、GLP、皮內(nèi)投與:25%溶液)において、惹起後に全例で皮膚反応はみられなかった(EU RAR (2009)、AICIS IMAP (2013)、ACGIH (8th, 2020)、REACH登録情報 (Accessed Oct. 2021))。
生殖細(xì)胞変異原性
【分類根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)In vivoでは、ラットの骨髄細(xì)胞を用いた染色體異常試験(OECD TG475、単回経口投與)で陰性であった(EU RAR (2009)、MOE初期評価 (2021)、ACGIH (8th, 2020)、AICIS IMAP (2013)、REACH登録情報 (Accessed Sep. 2021))。 (2)In vitroでは、細(xì)菌復(fù)帰突然試験で陰性、ほ乳類培養(yǎng)細(xì)胞(チャイニーズハムスターV79細(xì)胞)を用いた小核試験で弱陽性(+S9)又は陰性(-S9)であった(EU RAR (2009)、MOE初期評価 (2021)、ACGIH (8th, 2020)、AICIS IMAP (2013)、REACH登録情報 (Accessed Sep. 2021)、安衛(wèi)法変異原性試験 (Accessed Sep. 2021))。
発がん性
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
生殖毒性
【分類根拠】 (1)より、體重増加抑制がみられた高用量(41 mg/kg/day)では精巣毒性に起因する雄性不妊が全例にみられ、體重増加抑制のみられない用量(7.9 mg/kg/day)でも受胎能喪失例が1/10例みられたことから、區(qū)分1Bとした。
【根拠データ】 (1)雄ラットを用いた混餌投與による生殖毒性試験(0.002~0.05%(換算値:1.6~41 mg/kg/day)、70日間投與後に未処置雌と交配)において、投與期間中に0.05%(換算値:41 mg/kg/day)群で體重増加抑制がみられた以外に一般毒性影響の記述はない。未処置雌と交配させた結(jié)果、0.01%(換算値:7.9 mg/kg/day)群の雄1/10例、及び0.05%群の雄全例(10/10例)が雌を妊娠させることができず、受胎能の低下が顕著に認(rèn)められた。0.05%投與群を70日間休薬維持(通常飼料給餌)し、再度未処置雌と交配させた結(jié)果、受胎能の回復(fù)が認(rèn)められた。試験終了時の0.05%群の精巣重量は0.01%群の88%に低下し、7/10例に精細(xì)管の精上皮に軽度の傷害が検出された(MOE初期評価 (2021)、ACGIH (8th, 2020)、AICIS IMAP (2013)、CLH Report (2010)、ECHA RAC (Background Doc.) (2011)、EU RAR (2009)、REACH登録情報 (Accessed Oct. 2021))。 (2)ラットを用いた経口及び経皮経路での反復(fù)投與毒性試験において、精巣毒性がみられており、精巣は本物質(zhì)の標(biāo)的臓器の1つである(特定標(biāo)的臓器毒性(反復(fù)暴露)の項參照)。
【參考データ等】 (3)米國の化學(xué)工場で本物質(zhì)にばく露された90人の男性労働者を?qū)澫螭摔筏凭珟z機能への影響を調(diào)べた調(diào)査では、精巣毒性があると考えられる化學(xué)物質(zhì)へのばく露履歴がない男性労働者を?qū)澱杖氦趣筏茖g施された。その結(jié)果、精巣機能への影響はみられず、本物質(zhì)のばく露が不妊を引き起こしたという証拠もなかった。その後、対照群の例數(shù)を増やして再評価した研究でも精巣機能に対する影響は認(rèn)められなかった(MOE初期評価 (2021)、ACGIH (8th, 2020))。 (4)EU CLP分類(Accessed Sep. 2021)ではRepr. 1Bに分類されている。
特定標(biāo)的臓器毒性 (単回ばく露)
【分類根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分1(神経系、精巣)とした。
【根拠データ】 (1)ラット、マウスを用いた単回経口投與試験において、 LD50は550~880 mg/kgであり、致死量付近及びそれ以下の用量で、低活動性、運動失調(diào)、接觸による冷感、疼痛反射消失、腹部と肛門領(lǐng)域の黃色汚染、前肢の障害、精巣の精子形成低下がみられ、ラットでは、痙攣に次ぐ側(cè)臥位、振戦、精巣萎縮がみられたとの報告がある(MOE初期評価 (2021)、AICIS IMAP (2013)、EU RAR (2009)、CLH Report (2010)、ACGIH (2020))。 (2)ラットを用いた単回吸入ばく露試験(4時間)において、0.495 mg/L(區(qū)分1の範(fàn)囲)で、精巣と脊髄への影響がみられたとの報告がある。なお、精巣への影響は精子數(shù)の減少等、前肢の神経障害は顕微鏡検査より、多巣性多発性脊髄癥によるものとの報告がある(EU RAR (2009)、AICIS IMAP (2013)、ACGIH (2020))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (反復(fù)ばく露)
【分類根拠】 (1)より、ヒトのデータでは影響はみられなかったが、(2)~(4)より、動物では神経系、腎臓、雄性生殖器への影響がみられたことから、區(qū)分1(神経系、腎臓、雄性生殖器)とした。なお、舊分類で標(biāo)的臓器とされていた肝臓、血液系については、根拠データで用いられていた物質(zhì)が混合物であったことから、本分類では採用していない。
【根拠データ】 (1)アメリカの化學(xué)工場で本物質(zhì)にばく露された 90 人の男性労働者を?qū)澫螭摔筏凭珟z機能への影響を調(diào)べた調(diào)査では、精巣機能への影響はみられなかった。また、肝臓や腎臓の機能、赤血球の生成にも影響はなかったとの報告がある(MOE初期評価 (2021)、ACGIH (2020))。 (2)ラットを用いた混餌投與による90日間反復(fù)経口投與試験において、100 ppm(6 mg/kg/day(雄)、8 mg/kg/day(雌)、區(qū)分1の範(fàn)囲)以上で、肝臓相対重量増加、腎臓尿細(xì)管及び腎乳頭の壊死、精巣に精上皮の脫落による萎縮(雄)が、316 ppm(21 mg/kg/day(雄)、27 mg/kg/day(雌)、區(qū)分2の範(fàn)囲)以上で、腎臓相対重量増加(雄)、精巣相対重量減少(雄)、體重増加抑制(雄)が、10,000 ppm(75 mg/kg/day(雄)、89 mg/kg/day(雌)、區(qū)分に該當(dāng)しない範(fàn)囲)で血清尿素窒素の増加、體重増加抑制(雌)がみられた。死亡例は316 ppm(15.8 mg/kg/day、區(qū)分2の範(fàn)囲)で死亡又は切迫と殺(8/10例(雄)、3/10例(雌))がみられたとの報告がある。(MOE初期評価 (2021)、ACGIH (2020)、EU RAR (2009)、AICIS IMAP (2013)、CLH Report (2010))。 (3)ラットを用いた28日間反復(fù)経皮投與試験において、60 mg/kg/day(90日換算:18.7 mg/kg/day、區(qū)分1の範(fàn)囲)で精巣絶対?相対重量減少(雄)、精巣の生殖上皮の変性(雄)がみられたとの報告がある(EU RAR (2009)、AICIS IMAP (2013)、CLH Report (2010)、ACGIH (2020))。 (4)ラットを用いた28日間反復(fù)吸入ばく露試験(粉塵、6時間/日、5日/週)において、0.0047 mg/L(90日換算:0.00104 mg/L、區(qū)分1の範(fàn)囲)で運動場所にいる間の覚醒狀態(tài)の低下(雄)、排尿/排便回數(shù)の減少する例數(shù)の増加(雄)が、0.0157 mg/L(90日換算:0.00349 mg/L、區(qū)分1の範(fàn)囲)で活動度の低下(雄)、立ち上がり回數(shù)の減少(雄)、振戦の発生頻度増加(雄)、顔面の被毛汚染や脫毛の増加(雄)、肝臓重量増加(雌)がみられたとの報告がある(MOE初期評価 (2021)、ACGIH (2020)、EU RAR (2009)、AICIS IMAP (2013)、CLH Report (2010))。
誤えん有害性*
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
* JIS Z7252の改訂により吸引性呼吸器有害性から項目名が変更となった。