今天分享新一代血小板受體激動(dòng)劑-艾曲波帕特異性雜質(zhì)穩(wěn)定性研究分享，艾曲波帕是新一代血小板受體激動(dòng)劑，它的作用主要是促進(jìn)血小板的生長。艾曲泊帕，適合用于既往對(duì)糖皮質(zhì)激素類藥物、丙種球蛋白等治療反應(yīng)不佳的成人(大于等于18周歲)慢性特發(fā)性血小板減少性紫癲(ITP)患者，使血小板計(jì)數(shù)升高，并減少或防止出血。本品僅用于因血小板減少和臨床條件導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的ITP患者。艾曲波帕是首個(gè)獲準(zhǔn)治療成人慢性ITP患者的口服肽類血小板生成素受體激動(dòng)劑。
在本次實(shí)驗(yàn)中，我中心參照本司自研方法所使用的色譜條件對(duì)艾曲波帕的3個(gè)特定雜質(zhì)進(jìn)行了溶液穩(wěn)定性研究，所用樣品貨號(hào)及結(jié)構(gòu)式如下圖1和圖2：
圖1：本次研究所用雜質(zhì)貨號(hào)及結(jié)構(gòu)式
圖2：標(biāo)準(zhǔn)收錄的雜質(zhì)代碼和本次研究所用雜質(zhì)貨號(hào)對(duì)應(yīng)關(guān)系圖
在本次實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)員將RM-E200201(Eltrombopag Impurity A)、RM-E200204(Eltrombopag Olamine; CAS NO: 496775-62-3)和RM-E200210(Eltrombopag Dimer Impurity)各取適量，分別放置在酸性、中性和堿性溶液中，分別于常溫常壓下放置0、3、6、12、24小時(shí)后參照本司自研方法所使用的色譜條件所使用的色譜條件進(jìn)樣檢測。觀測隨著樣品溶液放置時(shí)間的延長，色譜圖中主峰峰面積的變化，以此為根據(jù)來確定樣品的溶液穩(wěn)定性。本公司自研方法如下圖所示：
圖3：本公司分析實(shí)驗(yàn)室自研方法色譜條件
RM-E1200204
經(jīng)過檢測發(fā)現(xiàn)樣品RM-E200204在酸性、中性和堿性溶液中放置24小時(shí)的過程中主峰峰面積變化不大，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差均小于2.0%。所以可以認(rèn)為該樣品在酸性、中性和堿性溶液中放置24小時(shí)的過程中是比較穩(wěn)定的。樣品RM-E200204在各PH值條件下每個(gè)檢測點(diǎn)主峰峰面積數(shù)據(jù)如下：
圖4：樣品RM-E200204的溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總折線圖
RM-E200201
經(jīng)過檢測發(fā)現(xiàn)樣品RM-E200201在中性和堿性溶液中放置24小時(shí)的過程中主峰峰面積變化不大，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差均小于2.0%。所以可以認(rèn)為該樣品在中性和堿性溶液中放置24小時(shí)的過程中是比較穩(wěn)定的。但是該樣品在酸性溶液中放置24小時(shí)的過程中主峰峰面積不斷的減小，但是從檢測圖譜來看，RT=2.2min的色譜峰面積在不斷減小，而其他的雜質(zhì)峰的峰面積變化不大，也沒有其他的降解雜質(zhì)峰出現(xiàn)。所以該樣品在酸性溶液中的穩(wěn)定性尚不明確，需要做更深入的研究。樣品RM-E200201在不同PH值條件下每個(gè)檢測點(diǎn)主峰峰面積數(shù)據(jù)如下：
圖5：樣品RM-E200201的溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總折線圖
圖6：樣品RM-E200201的酸性溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總圖
RM-E200210
經(jīng)過檢測發(fā)現(xiàn)樣品RM-E200210在酸性和中性溶液中的溶解度很差。實(shí)驗(yàn)員在用酸性和中性溶劑試溶后觀測到大量沉淀，離心后取上清液過濾進(jìn)樣。檢測圖譜主峰峰面積很小，定量不準(zhǔn)，所以該樣品在酸性和中性溶液中的穩(wěn)定性無法判斷。樣品RM-E200210在堿性溶液中放置0小時(shí)后的進(jìn)樣檢測圖譜顯示主峰裂峰(RT=21.550 min和RT=21.863 min)，放置3小時(shí)后的進(jìn)樣檢測圖譜顯示主峰不再裂峰(RT=21.900min)，在主峰后多出現(xiàn)了一個(gè)雜質(zhì)(RT=24.485min)，而且隨著放置時(shí)間的延長，該雜質(zhì)的峰面積不斷增大。以上圖譜信息說明該樣品在用堿性溶液溶解的過程中就會(huì)發(fā)生降解，在放置3個(gè)小時(shí)后就會(huì)完全降解，并且發(fā)生二次降解，隨著放置時(shí)間的延長，會(huì)不斷的發(fā)生二次降解。實(shí)驗(yàn)員在RM-E200210在堿性溶液中放置0小時(shí)后和3小時(shí)后對(duì)樣品進(jìn)行了質(zhì)譜檢測，該樣品在堿性溶液中放置0小時(shí)后的質(zhì)譜圖中顯示有雜質(zhì)離子峰，在堿性溶液中放置3小時(shí)后的質(zhì)譜圖中顯示雜質(zhì)離子峰變多，雜質(zhì)離子峰豐度也在變大。樣品RM-E200210在不同PH值條件下每個(gè)檢測點(diǎn)主峰峰面積數(shù)據(jù)如下：
圖7：樣品RM-E200210的溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總折線圖
圖8：樣品RM-E200210的堿性溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總圖
圖9: 樣品RM-E200210在堿性溶液中放置0小時(shí)后的質(zhì)譜圖
圖10: 樣品RM-E200210在堿性溶液中放置3小時(shí)后的質(zhì)譜圖
綜上所述，通過本次實(shí)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)樣品RM-E200204在酸性、堿性和中性溶液中的穩(wěn)定性都較好。樣品RM-E200201在堿性和中性溶液中的穩(wěn)定性都較好，在酸性溶液中的穩(wěn)定性尚不明確，需要做更深入的研究。樣品RM-E200210在酸性和中性溶液中的溶解性很差，在用堿性溶液溶解的過程中會(huì)發(fā)生降解，而且隨著放置時(shí)間的延長會(huì)不斷地發(fā)生降解和二次降解。所以客戶在檢測樣品RM-E200210時(shí)，應(yīng)避免使用堿性稀釋劑，在使用、儲(chǔ)存和運(yùn)輸過程中也不能碰堿。如果客戶對(duì)這3個(gè)樣品的穩(wěn)定性內(nèi)容有需要，可以向本公司咨詢。
