今天分享新一代血小板受體激動劑-艾曲波帕特異性雜質(zhì)穩(wěn)定性研究分享，艾曲波帕是新一代血小板受體激動劑，它的作用主要是促進血小板的生長。艾曲泊帕，適合用于既往對糖皮質(zhì)激素類藥物、丙種球蛋白等治療反應不佳的成人(大于等于18周歲)慢性特發(fā)性血小板減少性紫癲(ITP)患者，使血小板計數(shù)升高，并減少或防止出血。本品僅用于因血小板減少和臨床條件導致出血風險增加的ITP患者。艾曲波帕是首個獲準治療成人慢性ITP患者的口服肽類血小板生成素受體激動劑。
在本次實驗中，我中心參照本司自研方法所使用的色譜條件對艾曲波帕的3個特定雜質(zhì)進行了溶液穩(wěn)定性研究，所用樣品貨號及結(jié)構(gòu)式如下圖1和圖2：
圖1：本次研究所用雜質(zhì)貨號及結(jié)構(gòu)式
圖2：標準收錄的雜質(zhì)代碼和本次研究所用雜質(zhì)貨號對應關(guān)系圖
在本次實驗中，實驗員將RM-E200201(Eltrombopag Impurity A)、RM-E200204(Eltrombopag Olamine; CAS NO: 496775-62-3)和RM-E200210(Eltrombopag Dimer Impurity)各取適量，分別放置在酸性、中性和堿性溶液中，分別于常溫常壓下放置0、3、6、12、24小時后參照本司自研方法所使用的色譜條件所使用的色譜條件進樣檢測。觀測隨著樣品溶液放置時間的延長，色譜圖中主峰峰面積的變化，以此為根據(jù)來確定樣品的溶液穩(wěn)定性。本公司自研方法如下圖所示：
圖3：本公司分析實驗室自研方法色譜條件
RM-E1200204
經(jīng)過檢測發(fā)現(xiàn)樣品RM-E200204在酸性、中性和堿性溶液中放置24小時的過程中主峰峰面積變化不大，相對標準偏差均小于2.0%。所以可以認為該樣品在酸性、中性和堿性溶液中放置24小時的過程中是比較穩(wěn)定的。樣品RM-E200204在各PH值條件下每個檢測點主峰峰面積數(shù)據(jù)如下：
圖4：樣品RM-E200204的溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總折線圖
RM-E200201
經(jīng)過檢測發(fā)現(xiàn)樣品RM-E200201在中性和堿性溶液中放置24小時的過程中主峰峰面積變化不大，相對標準偏差均小于2.0%。所以可以認為該樣品在中性和堿性溶液中放置24小時的過程中是比較穩(wěn)定的。但是該樣品在酸性溶液中放置24小時的過程中主峰峰面積不斷的減小，但是從檢測圖譜來看，RT=2.2min的色譜峰面積在不斷減小，而其他的雜質(zhì)峰的峰面積變化不大，也沒有其他的降解雜質(zhì)峰出現(xiàn)。所以該樣品在酸性溶液中的穩(wěn)定性尚不明確，需要做更深入的研究。樣品RM-E200201在不同PH值條件下每個檢測點主峰峰面積數(shù)據(jù)如下：
圖5：樣品RM-E200201的溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總折線圖
圖6：樣品RM-E200201的酸性溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總圖
RM-E200210
經(jīng)過檢測發(fā)現(xiàn)樣品RM-E200210在酸性和中性溶液中的溶解度很差。實驗員在用酸性和中性溶劑試溶后觀測到大量沉淀，離心后取上清液過濾進樣。檢測圖譜主峰峰面積很小，定量不準，所以該樣品在酸性和中性溶液中的穩(wěn)定性無法判斷。樣品RM-E200210在堿性溶液中放置0小時后的進樣檢測圖譜顯示主峰裂峰(RT=21.550 min和RT=21.863 min)，放置3小時后的進樣檢測圖譜顯示主峰不再裂峰(RT=21.900min)，在主峰后多出現(xiàn)了一個雜質(zhì)(RT=24.485min)，而且隨著放置時間的延長，該雜質(zhì)的峰面積不斷增大。以上圖譜信息說明該樣品在用堿性溶液溶解的過程中就會發(fā)生降解，在放置3個小時后就會完全降解，并且發(fā)生二次降解，隨著放置時間的延長，會不斷的發(fā)生二次降解。實驗員在RM-E200210在堿性溶液中放置0小時后和3小時后對樣品進行了質(zhì)譜檢測，該樣品在堿性溶液中放置0小時后的質(zhì)譜圖中顯示有雜質(zhì)離子峰，在堿性溶液中放置3小時后的質(zhì)譜圖中顯示雜質(zhì)離子峰變多，雜質(zhì)離子峰豐度也在變大。樣品RM-E200210在不同PH值條件下每個檢測點主峰峰面積數(shù)據(jù)如下：
圖7：樣品RM-E200210的溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總折線圖
圖8：樣品RM-E200210的堿性溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總圖
圖9: 樣品RM-E200210在堿性溶液中放置0小時后的質(zhì)譜圖
圖10: 樣品RM-E200210在堿性溶液中放置3小時后的質(zhì)譜圖
綜上所述，通過本次實驗，我們發(fā)現(xiàn)樣品RM-E200204在酸性、堿性和中性溶液中的穩(wěn)定性都較好。樣品RM-E200201在堿性和中性溶液中的穩(wěn)定性都較好，在酸性溶液中的穩(wěn)定性尚不明確，需要做更深入的研究。樣品RM-E200210在酸性和中性溶液中的溶解性很差，在用堿性溶液溶解的過程中會發(fā)生降解，而且隨著放置時間的延長會不斷地發(fā)生降解和二次降解。所以客戶在檢測樣品RM-E200210時，應避免使用堿性稀釋劑，在使用、儲存和運輸過程中也不能碰堿。如果客戶對這3個樣品的穩(wěn)定性內(nèi)容有需要，可以向本公司咨詢。
