JAK（Januskinase）是一種蛋白酪氨酸激酶，迄今為止共發(fā)現(xiàn)了4個家族成員，即JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。前三者廣泛分布于多種組織細胞，而JAK3僅見于骨髓和淋巴系統(tǒng)中。STATs（signal transducer and activator of transcription）是JAKs的直接底物，能將信號制劑傳遞到核內(nèi)，調(diào)節(jié)特定基因的表達。
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酪氨酸蛋白激酶/信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄活化子抑制劑(JAK/STAT)

蛋白酪氨酸激酶JAK/信號傳導子和轉(zhuǎn)錄激活子STAT 信號通路是繼Ras 通路之后出現(xiàn)的又一重要的細胞因子信號傳導通路。
JAK（Januskinase）是一種蛋白酪氨酸激酶，迄今為止共發(fā)現(xiàn)了4個家族成員，即JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。前三者廣泛分布于多種組織細胞，而JAK3僅見于骨髓和淋巴系統(tǒng)中。STATs（signal transducer and activator of transcription）是JAKs的直接底物，能將信號制劑傳遞到核內(nèi)，調(diào)節(jié)特定基因的表達。
JAK 蛋白酪氨酸激酶(janus protein tyrosine kinase，JAK)是近幾年來鑒定出來的在細胞信號傳導過程中起重要作用的非受體型蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）。它可在細胞因子受體與相應配基結(jié)合后活化，并激活另一種信號蛋白分子“ 信號傳導子和轉(zhuǎn)錄激活子”(signal transducer and activator of transcription, STAT)而誘導目的基因表達。JAK 蛋白酪氨酸激酶家族是僅次于Src 和Tec 的第三大非跨膜型蛋白酪氨酸激酶（nontransmembrane protein tyrosine kinase，NMPTKs）家族,共包括4 個成員，分別為JAK1、JAK2、JAK3 和Tyk2。它們大小各異，分子量為120 kD~140 kD 之間。JAK 家族分子在結(jié)構(gòu)上可分為兩大部分，C 端是兩個緊密連接的酪氨酸激酶活性樣結(jié)構(gòu)域，其中最靠近C 端的一個是JAK 激酶的催化活性區(qū)，而位于其N 端的另一個激酶樣結(jié)構(gòu)域不具有酪氨酸激酶活性，目前認為它可能在JAK 激酶與其它信號蛋白分子的結(jié)合中起一定作用。JAK激酶的N 端包括A、B、C、D、E5 個亞結(jié)構(gòu)域，被稱為JAK 同源區(qū)(JAK homology)或JH 結(jié)構(gòu)域。據(jù)推測這個部位可能參與JAK 激酶與細胞因子受體或其它信號蛋白分子的偶聯(lián)。與大多數(shù)具有酪氨酸激酶活性的生長因子受體不同，細胞因子受體通常在胞漿區(qū)沒有酪氨酸激酶活性結(jié)構(gòu)域，因此不能象生長因子受體那樣在相應配基作用下利用受體本身的酪氨酸激酶活性活化其它信號蛋白分子。但在細胞因子作用的靶細胞中存在的非跨膜型蛋白酪氨酸激酶，可以介導細胞因子與其受體結(jié)合后的信號蛋白分子活化[4]。STATS 作為JAKs 的靶蛋白，是存在于胞質(zhì)中的一個轉(zhuǎn)錄因子家族。STAT1α、STAT2是兩種在干擾素α/β(Interferon，IFNα/β)的信號傳導中活化的轉(zhuǎn)錄因子。而IFN- γ刺激靶細胞后所產(chǎn)生的DNA 結(jié)合蛋白是STAT1α的二聚體。由于這些蛋白分子可以在外界信號的刺激下激活并直接轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)引發(fā)相應靶基因的轉(zhuǎn)錄，因此被稱為STATs[5]。另外還有一種C 端比STAT1α少38 個氨基酸的STAT 被定義為STATlβ。在這之后相繼克隆了IL- 6 活化的STAT3、STAT3β,IL- 12 活化的STAT4, 催乳素活化的STAT5，IL- 4 活化的STAT6以及果蠅中的STAT 蛋白等[6，7]。哺乳動物的STAT1/STAT6 分子大小由734~851 個氨基酸不等。在結(jié)構(gòu)上可分為N- 端的保守序列、中部的DNA結(jié)合區(qū)、類SH3 樣結(jié)構(gòu)域、SH2 結(jié)構(gòu)域和C- 端的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)。許多細胞因子及非免疫性生物化學介質(zhì)都能激活JAK/STAT 信號通路，如干擾素(interferon，INF)、糖蛋白130(glycoprotein130，GP130) 受體家族的配體白細胞介素(interleukin，IL- 6)、白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF)、酪氨酸激酶受體的配體表皮生長因子、G—蛋白偶聯(lián)受體的配體血管緊張素(angiotensin，ANG)，以及生長激素和催乳激素等[8~10]。這些配體與相應的受體結(jié)合導致JAKs 的激活，激活的JAKs將受體上特定的酪氨酸殘基磷酸化，并使其成為STATs 和其它細胞內(nèi)信號分子的結(jié)合位點，集聚到該位點上的STATs 在JAKs 的作用下磷酸化而被激活，激活的STATs 與受體分離，發(fā)生二聚化，然后穿過核膜進入核內(nèi)調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達。
JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導通路廣泛參與細胞的增殖、分化、凋亡及免疫調(diào)節(jié)過程。自2005年來的一些研究發(fā)現(xiàn)，Janus激酶2（JAK2）的變異（JAK2V617F）和真性紅細胞增多癥、血小板增多和骨髓纖維化三個血液系統(tǒng)疾病相關(guān)。JAK1和JAK3激酶的變異與類風濕關(guān)節(jié)炎等免疫系統(tǒng)炎癥性疾病有關(guān)。由于這些發(fā)現(xiàn)，包括美國Incyte制藥公司的ruxolitinib在內(nèi)，目前共有十幾個JAK抑制劑進入臨床開發(fā)階段（見右表）。JAK抑制劑主要應用于骨髓纖維化、類風濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、真性紅細胞真多癥、胰腺癌、血液癌和原發(fā)性血小板增多癥等疾病的治療。
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