【背景及概況】[1][2][3]
燈盞花，又名燈盞細(xì)辛，系菊科植物短葶飛蓬Erigeron breviscapus (Vant.)Hand-Mazz的干燥全草。性寒，味苦、微辛，具有散寒解表、祛風(fēng)除濕、活絡(luò)止痛之功效。臨床主要用于治療腦血栓形成、腦栓塞等腦血管意外所致完全性及不全性癱瘓。其主要有效成分為燈盞花素（breviscapine，Bre），以燈盞乙素(scutellain)-4′,5,6-三羥基黃酮-7-葡萄糖醛酸苷為主（占95%以上），還包括少量燈盞花甲素（芹菜素-7-O-葡萄糖醛酸苷）。
燈盞花素具有廣泛、確切的藥理活性，如抗組織缺血再灌注的損傷、抗血栓、增加血流量、改善微循環(huán)、擴(kuò)張血管、降低血黏度、調(diào)節(jié)血脂、抗氧化等藥理作用。大量研究表明，其保護(hù)缺血再灌注腦組織的可能機(jī)制為保護(hù)神經(jīng)元與防治細(xì)胞毒性、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能、緩解腦血管痙攣、改善微循環(huán)，降低血脂、調(diào)節(jié)免疫及減輕炎性反應(yīng)、抗自由基損傷、抑制血小板凝集等作用。燈盞花素對(duì)肝、腎、肺損傷具有一定保護(hù)作用。燈盞花素可通過(guò)清除自由基減輕四氯化碳對(duì)大鼠肝臟的炎癥反應(yīng)，減輕轉(zhuǎn)氨酶代謝異常及蛋白代謝的異常程度，對(duì)硒所致肝臟毒性的拮抗作用也與其清除自由基的作用有關(guān)。自 20 世紀(jì) 70 代末首次分離得到以來(lái)已被制成各種劑型，廣泛用于心、腦、肺、肝臟、腎等器官的組織缺血、栓塞、供血不足等相關(guān)疾病的治療，取得了較好的臨床療效。
【結(jié)構(gòu)】
燈盞乙素又名燈盞花乙素、野黃芩苷、印黃芩苷、黃芩素苷。分子式C21H18O12，相對(duì)分子質(zhì)量462.35，結(jié)構(gòu)如下：
【理化性質(zhì)】[3][4]
本品是由植物燈盞花Erigercn breviscapus (Vant)Hane-Mazz經(jīng)加工分離制成的針、片劑。主要成分有燈盞花乙素、甲素及少量黃酮。燈盞花素在生理鹽水、蒸餾水、pH7.0磷酸鹽緩沖液（PBS）、pH 7.5 PBS、Ringer'S液、甲醇及乙醇中的平衡溶解度分別為20.68±1.12、79.35±0.68、7 954.62±34.90、18708.17±253.05、3670.40±27.64、210.71±0.74、184.34±1.47mg/L；燈盞花素在pH 3.0、4.0、5.0、6.5、7.0下的Papp分別為5.362、0.542、0.371、0.328、0.143，燈盞花素的Papp隨著pH增大而減小；燈盞花素在Ringer'S液中的穩(wěn)定性差；溫度、pH升高，其穩(wěn)定性均顯著降低；EDTA-2Na能顯著提高燈盞花素溶液的穩(wěn)定性。因此，燈盞花素在水性介質(zhì)中的平衡溶解度隨著pH增大而增大，但是pH增大，燈盞花素水溶液的穩(wěn)定性顯著降低，EDTA-2Na可以作為燈盞花素溶液劑的抗氧劑。
【藥效學(xué)】[5]
擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，降低腦血管阻力，改善微循環(huán)，提高血-腦脊液屏障通透性；減慢心率，降低心肌收縮力，降低外周血管阻力，減少心肌耗氧量；促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立；降低血液黏度與血小板聚集；降低血栓烷B2，提高6-酮-PGF1α水平；也有抗自由基、減輕缺氧心肌細(xì)胞膜損傷程度的作用。
【藥動(dòng)學(xué)】[4]
本品肌注和口服吸收分布相同，以肝、腎、膽中較多，在脂肪中分布較少。小鼠灌胃24h內(nèi)，在尿中排泄為口服量的16.1%，略低于針劑組，在糞中排泄為30.1%，由于灌胃的關(guān)系，排出總量則略高于針劑組。
【規(guī)格】[4]
片劑：20mg；注射液：20ml∶5mg；顆粒劑：45mg
【用法用量】[4]
肌肉注射：每次5mg，每日早晚各 1次，以10d為1療程，一般4個(gè)療程為宜；
靜脈滴注： 每次10～15mg每日1次，加入5%～10%葡萄糖注射液500ml，每療程為10d，以用2個(gè)療程為宜；
口服：每次40mg，每日3次。
【適應(yīng)癥】[5]
臨床用于冠心病心絞痛伴高黏血癥：效果顯著，既可緩解心絞痛發(fā)作，減少發(fā)作次數(shù)與程度，又可降低血液黏滯度及血小板聚集率，也可改善心電圖的缺血表現(xiàn)；缺血性腦血管疾?。簩?duì)腦梗死、腦栓塞、腦出血后遺癥有較好療效，對(duì)頭暈、肢體麻木也有一定緩解作用。目前本品可作為心腦血管疾病的主要用藥之一。
【臨床應(yīng)用】[2]
燈盞花素廣泛應(yīng)用于包括急性腦梗塞、腦梗塞后遺癥及椎-基底動(dòng)脈供血不足在內(nèi)的缺血性腦血管疾病的治療；還用于腦動(dòng)脈硬化和血管性癡呆的治療，減輕創(chuàng)傷性顱腦損傷后的繼發(fā)性腦損傷，改善預(yù)后。最近研究表明，燈盞花素對(duì)一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病也有較好的治療效果。燈盞花素也用于冠心病心絞痛以及急性心肌梗死、心力衰竭及高血壓的治療。燈盞花素可使腎上腺素誘發(fā)的大鼠心律失常發(fā)生延遲、嚴(yán)重程度減輕、死亡率降低，提示燈盞花素可能還具有拮抗心律失常的作用，但尚無(wú)臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，還需進(jìn)一步研究。
燈盞花素還廣泛應(yīng)用于臨床治療其他疾病，包括治療一些糖尿病并發(fā)癥、慢性腎臟疾病、低氧性肺動(dòng)脈高壓、慢性肺源性心臟病、青光眼、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及肝功能損害等。近來(lái)有人將燈盞花素用于治療消化性潰瘍和結(jié)節(jié)性硬紅斑，但確切療效及其機(jī)理還有待進(jìn)一步確證。此外，多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明燈盞花具有加速正畸牙移動(dòng)的效果，并且離子導(dǎo)入比局部注射給藥效果更明顯，炎癥反應(yīng)也更少，為燈盞花素的臨床新應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
【不良反應(yīng)】[4]
個(gè)別患者用藥后有皮疹，乏力、口干等反應(yīng)，但經(jīng)對(duì)癥處理后均可消失，不影響繼續(xù)治療。
【注意事項(xiàng)】[4]
不宜用于腦出血急性期或有出血傾向的病人。注意密閉保存。
【藥物相互作用】[5]
與降血黏度藥合用，如地奧心血康、藻酸雙酯鈉，有協(xié)同作用。
【制劑研究】[6]
燈盞花素水溶性和脂溶性均不佳，pH 4.2的PBS中l(wèi)ogP為- 2. 56，Beagle犬口服絕對(duì)生物利用度僅0.40±0.19%，而家犬靜注消除半衰期短，為52±29min。其理化性質(zhì)和藥動(dòng)學(xué)限制了其臨床應(yīng)用，因此選擇合適的制劑對(duì)提高燈盞花素在水中的溶解度、增加其穩(wěn)定性及提高生物利用度具有重要意義。目前上市的有普通片劑、顆粒劑、注射劑、注射粉針劑等。普通片劑和顆粒劑口服生物利用度極低，而普通注射液和粉針劑注射給藥半衰期短，體內(nèi)消除迅速，病人順應(yīng)性差，使用不方便。正在研發(fā)的燈盞花素新制劑有脂質(zhì)體注射劑、微囊、舌下片、口腔崩解片、自乳化軟膠囊等速釋制劑，緩釋片、緩釋包衣微球、滲透泵控釋片等緩控釋制劑以及磷脂復(fù)合物、包合物、滴丸等。
研究表明，以2-羥丙基-β-環(huán)糊精為包合材料，采用冷凍干燥法制備燈盞花素包合物凍干粉針，并對(duì)其安全性進(jìn)行了初步考查，發(fā)現(xiàn)羥丙基β-環(huán)糊精能夠顯著提高燈盞花素的溶解度，且制備的凍干粉針無(wú)溶血性和血管刺激性。燈盞花素制成納米粒后明顯增加了藥物在動(dòng)物體內(nèi)的半衰期，延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，且不同粒徑的納米粒對(duì)藥動(dòng)學(xué)有一定的影響。近來(lái)針對(duì)促滲劑和有機(jī)胺類對(duì)燈盞乙素透皮率的影響進(jìn)行了離體研究，發(fā)現(xiàn)氮酮和N-甲基- 2-吡咯烷酮可增加燈盞乙素在供體相中的溶解度，而薄荷油和油酸有相反的作用；燈盞乙素溶液氣管噴霧給藥的生物利用度顯著高于口服給藥，加入黏膜附著劑制成微粒后效果更佳。
【制備】[2]
1. 燈盞花素的提取分離
燈盞花素的傳統(tǒng)提取方法主要有水提法、醇提法和超聲波提取法，此外還有超臨界CO2法。但在這些方法中，除水提法外，其他都未報(bào)道燈盞乙素的純化方法，僅以提取液中燈盞乙素含量為工藝優(yōu)化指標(biāo)。從燈盞細(xì)辛粗提物中分離燈盞乙素的常規(guī)方法是固-液萃取或液-液萃取后再用聚酰胺色譜或凝膠色譜進(jìn)行分離。但傳統(tǒng)方法溶劑利用率不高，損耗較大。高速逆流色譜雖然可得到高純度的燈盞乙素，但費(fèi)用較高,不適于大規(guī)模生產(chǎn)。近來(lái)考查了不同類型大孔吸附樹(shù)脂對(duì)燈盞乙素的吸附和解吸附能力，發(fā)現(xiàn)HPD-800大孔吸附樹(shù)脂在25℃時(shí)具有性能，成功地建立了一套大孔吸附樹(shù)脂提純燈盞乙素的方法。
2. 燈盞乙素的化學(xué)合成
方法1：崔以2-羥基- 4, 5, 6-三甲氧基苯乙酮為起始原料合成5, 6,7, 4'-四乙酰氧基黃芩素，四步總收率為45%，有較大的實(shí)用價(jià)值,易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，反應(yīng)方程式如下：
方法2：分別合成5,6,7, 4'-四乙酰氧基黃芩素和溴代乙酰糖后，再經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物，具體如下：
【參考文獻(xiàn)】
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[5] 徐元貞 主編.新全實(shí)用藥物手冊(cè).鄭州：河南科學(xué)技術(shù)出版社.2005.第525頁(yè).
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