背景及概述^[1]

促腎上腺皮質激素簡稱促皮質素(adrenocorticotropichormone，adrenocorticotropin，ACTH)是從哺乳動物腦垂體前葉中提取到的一個多肽激素。本品也可用合成法制造。促皮質素為白色或淡黃色凍干制劑。易溶于水、乙醇。在弱酸中較穩(wěn)定，強酸或強堿中容易失活。豬促皮質素由39個氨基酸組成，其結構式見上。牛、羊、豬及人促皮質素的結構相差不多，人促皮質素第31位為“絲氨酸”，豬為“亮氨酸”，在25位的“天冬氨酸”和33位的“谷氨酸”，有時變?yōu)?ldquo;天冬酰胺”及“谷氨酰胺”。促皮質素的活性與近N-端的肽鏈結構有密切關系。其作用機理是作用于靶細胞膜上的受體。促皮質素能維持腎上腺皮質的正常功能，促進皮質激素的合成和分泌。但當腎上腺皮質本身受損，分泌功能發(fā)生嚴重障礙時，ACTH就不能奏效，所以本品也可作為診斷垂體和腎上腺皮質功能的藥物。臨床上主要用于膠原病，例如風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡、干癬，也用于過敏癥例如嚴重喘息、藥物過敏、蕁麻癥等。近年發(fā)現ACTH也存在于中樞神經系統(tǒng)，與人的記憶和行為有聯系，可以改善老年人以及智力遲鈍兒童的學習和記憶能力。促皮質素的制劑類型甚多。有長效的鋅促皮質素，明膠促皮質素。羧甲基纖維促皮質素。此外尚有合成的長效衍生物絲-賴促皮質素(18肽)、甘-精促皮質肽(18肽)和人促皮質素結構相同的25肽等。鋅促皮質素肌注后6小時見效，12到30小時作用達最高峰。持續(xù)時間達48小時。長期使用ACTH，副作用有浮腫、肌肉衰弱、神經過敏、血壓升高、高血糖，偶有過敏休克。在用藥期間應少進食鹽，并進行血中鉀、鈉離子的檢查，尿中17-酮體檢查。在終止用藥時應采取逐步減少劑量的方法，以防止腎上腺功能減退。有精神病、高血壓、糖尿、腎炎以及孕婦等均忌用。劑量：初次劑量為每天40～80u，以后逐步減到20u。。

結構^[2]

ACTH是一種線性多肽，與α-促黑色素細胞激素（α-melanocytestimulatinghormone，α-MSH），促皮質激素樣中葉肽等均來源于前阿黑皮素前體。

ACTH含39個氨基酸，其中1～24位氨基酸是構成生物活性的必備氨基酸，25～39位為保護性氨基酸。其中ACTH的20到24殘基對其生物利用度有負調節(jié)作用，并且對促皮質激素樣中葉肽的作用有重要意義，而促皮質激素樣中葉肽可以抑制N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA受體），并能強化突觸后GABA受體和AMPA受體的作用［5］。ACTH主要產自垂體前葉，垂體中葉中的ACTH主要作為生物合成的中間產物存在。垂體來源的ACTH與血清ACTH濃度關系密切，而大腦中的ACTH則主要來源于下丘腦的旁分泌。人體內ACTH廣泛存在于垂體之外的諸多組織，如免疫細胞（扁桃體T細胞、外周血單核細胞）、胎盤滋養(yǎng)母細胞等。在中樞神經系統(tǒng)內ACTH的分布也很廣泛。ACTH在全身各大系統(tǒng)的廣泛分布提示ACTH作用的廣泛性。

應用^[2-3]

1.ACTH與黑皮質素受體

ACTH受體來源黑皮質素受體（melanocortinreceptor，MCR）家族。MCR家族是一組G蛋白偶聯受體，共有５個成員，其中只有MC2R是ACTH的特異性受體，但ACTH是所有MCR家族的內源性激動劑。MC2R幾乎僅存于腎上腺，但與MC2R作用相關的黑皮質素受體輔助蛋白與黑皮質素受體輔助蛋白-2的分布比MC2R更為廣泛，黑皮質素受體輔助蛋白-2在大腦亦有分布。MC2R與黑皮質素受體輔助蛋白形成復合物則在束狀帶濃度最高，主要作用是促進皮質激素生成；MC2R與黑皮質素受體輔助蛋白-2形成復合物則在全腎上腺均呈低濃度分布，作用主要與腎上腺細胞的分化相關。黑皮質素受體輔助蛋白具有下調除MC2R以外的其他４個黑皮質素受體家族成員的作用，并且可以調節(jié)黑皮質素受體的表達及信號傳導能力，由此猜測黑皮質素受體輔助蛋白在調節(jié)ACTH與MCR受體家族其他成員的相互作用中發(fā)揮一定作用。MC5R主要分布于淋巴細胞和外分泌腺，而MC1RMC3R、MC4R在大腦分布則更具優(yōu)勢。在中樞系統(tǒng)，MC1R多分布在腦水管周灰質、星形細胞、施旺細胞及微血管內皮細胞上。MC3R分布在下丘腦及邊緣系統(tǒng)。MC4R分布更廣，在皮質、丘腦、下丘腦、腦干、脊髓及星形細胞上均有分布。ACTH與α-MSH和這些受體的結合位點并不完全一致，推測ACTH對神經系統(tǒng)有區(qū)別于α-MSH的作用。

2.ACTH與腦的發(fā)育

1)腦發(fā)育過程中ACTH的表達ACTH在中樞系統(tǒng)的表達較早，前阿黑皮素/ACTH在10.5d胎齡大鼠的背側間腦即有表達，12.5d胎齡大鼠的下丘腦亦可檢測到前阿黑皮素/ACTH的存在，隨即在第13.5～15.5d胎齡大鼠的間腦、中腦、后腦、末腦等迅速形成大量致密神經纖維束。對這段時期出現的神經纖維形成，猜測可能與ACTH的作用相關。通過原位雜交的辦法對14d胎齡到生后27d的evans大鼠神經中樞尤其是腦部的MC3R和MC4RmRNA進行檢測和定位，發(fā)現在第14d胎齡即可檢測到MC4R，在胎鼠大腦以MC4R為主，在乳鼠大腦以MC3R為主。MC4R在交感神經節(jié)、軀體感覺和內臟感覺神經核團、一些顱神經節(jié)（如三叉神經節(jié)、膝狀神經節(jié)等）、中腦、間腦、小腦、腦干、大腦皮層、脊髓等不同區(qū)域的不同發(fā)育時期均有所分布；MC3R雖然在中樞系統(tǒng)出現較晚，同樣分布廣泛。

2)胚胎期ACTH的來源與調節(jié)作用母體源性的ACTH幾乎無法通過胎盤，因此在胚胎發(fā)育早期，胎盤是胎兒ACTH最重要的來源之一。白細胞抑制因子（leucocyteinhibitoryfactor，LIF）、白介素-6、制瘤素M、CRH均可誘導ACTH分泌的增加，其中LIF對ACTH的誘導作用最強。母鼠體內的LIF水平在孕14.5d時升高，母源性LIF與胎盤微絨毛上滋養(yǎng)母細胞母體側白細胞抑制因子受體及gp130蛋白結合，激活JAK/STAT3信號傳導通路，促使胎盤滋養(yǎng)母細胞表達大量合成分泌ACTH。在胚胎期ACTH對神經系統(tǒng)發(fā)育的作用是多途徑的，ACTH可與胎鼠有核紅細胞上的黑皮質素受體MC2R/MC5R結合，促進胎鼠有核紅細胞產生大量LIF。胚胎期LIF對神經元發(fā)生，神經干細胞、祖細胞增殖分化及星型膠質細胞的分化具有促進作用，可通過gp130信號通路使腦室?guī)У淖婕毎杆龠M入新的細胞分裂周期而無需縮短細胞周期的時間，進而促進神經元發(fā)生和分化進程。而ACTH對胚胎期LIF的水平有調節(jié)作用。胎鼠有核紅細胞對ACTH的敏感性在孕15.5d時達到高峰，隨后降低，使胎鼠在15.5d胎齡時血清和腦脊液中的LIF水平達到一個高峰，在這一時期胎鼠大腦新皮質的腦室?guī)Ъ毎麛的侩S之增加。ACTH通過從母體到胎體的LIF-ACTH-LIF信號轉導，使胎鼠免于受母體LIF水平大幅波動的影響，保證大腦發(fā)育處于一個較為穩(wěn)定有利的環(huán)境。

3)ACTH與HPAA的其他成員作為HPAA系統(tǒng)的重要成員，ACTH對HPA軸的調節(jié)作用是ACTH所具備的作用中最重要的成分。在妊娠中晚期，HPA軸逐漸形成并具有穩(wěn)定活性，ACTH、CRH和糖皮質激素的相互調節(jié)，使彼此處于一個較為穩(wěn)定的水平，共同發(fā)揮其對大腦發(fā)育的作用、維持發(fā)育后大腦功的穩(wěn)定以及調節(jié)應激性反應對腦功能影響的作用。近年來的許多研究均認為發(fā)生在HPA軸形成的敏感時期內的環(huán)境因素及糖皮質激素、CRH水平變化均會對一生的健康產生深遠的影響。因HPA軸對應激反應及損傷的修復有重要作用，HPA系統(tǒng)的“調節(jié)反饋程序”在發(fā)育過程中發(fā)生的“程序”變化可能導致HPA軸對應激性損傷的調節(jié)反應發(fā)生改變從而影響糖皮質激素、CRH水平變化及機體的抗損傷及修復能力。ACTH對腦發(fā)育的影響很大部分是通過調節(jié)CRH和糖皮質激素水平而實現的，而CRH和糖皮質激素對大腦的發(fā)育也有各自特殊的作用。用cRNA探針對14d胎齡至生后16d大鼠腦糖皮質激素受體mRNA進行檢測時發(fā)現，早在14d胎齡時（即海馬中隔形成的時期）就可檢測到糖皮質激素受體mRNA的存在，到16d胎齡時下丘腦室旁核的糖皮質激素受體表達就已經很明顯了，而此時下丘腦室旁核中CRH基因的表達尚未出現，這也許提示糖皮質激素受體對神經元分化有一定影響。在胚胎晚期，糖皮質激素受體已經廣泛表達于丘腦、海馬、杏仁核和周質區(qū)。在新生乳鼠的下丘腦室旁核、海馬趾的CA1/CA2區(qū)、梨狀皮質和背側梨狀內核、杏仁核、視交叉上核也均存在豐富的糖皮質激素受體。此外，切除孕期母狗雙側腎上腺或幼狗雙側腎上腺后，幼狗腦重量和髓鞘形成均增加，尤其是前腦和后腦。并且這種改變在給與生理需要量的糖皮質激素后即可反轉。此結果暗示糖皮質激素在腦發(fā)育尤其前腦邊緣系統(tǒng)的發(fā)育中具促進作用。在另一系列研究中，胚胎發(fā)育早期實行母體雙側腎上腺切除術可以導致海馬齒狀回和CA1亞區(qū)細胞數量的減少以及海馬發(fā)育的遲滯。這一結果同樣支持了糖皮質激素在神經系統(tǒng)中存在促進神經元發(fā)生的作用。但是過高水平的糖皮質激素通過激活一氧化氮途徑可產生過量的活性氧、升高細胞內鈣濃度，使神經元過度極化，從而導致神經元毒性；高水平的糖皮質激素亦可使神經產生退行性變從而對中樞神經系統(tǒng)產生危害。在胚胎發(fā)育期間ACTH出現較早，在早期即可發(fā)揮其對糖皮質激素水平的調節(jié)作用，使其處于一個較為穩(wěn)定合理的水平，與糖皮質激素共同促進神經系統(tǒng)的發(fā)育，并有效抑制糖皮質激素水平的過度升高，有效地避免過高激素水平對發(fā)育中的大腦造成損傷。

3.ACTH與神經遞質的相互作用

ACTH對神經內分泌的調節(jié)涉及多種神經遞質的共同參與，這些神經遞質包含了興奮性神經遞質及抑制性神經遞質。試驗中觀察到弓狀核中前阿黑皮素陽性神經元可以釋放興奮性氨基酸谷氨酸Glu或者抑制性氨基酸GABA。興奮性神經遞質和抑制性神經遞質均可對HPAA的活性產生調節(jié)。Glu、紅藻氨酸、使君子氨酸等興奮性氨基酸或其受體的激動劑可直接作用于下丘腦室旁核而促ACTH的合成釋放；封閉Glu的受體，如NMDA受體、α-氨基羥甲基惡唑丙酸AMPA受體、親代謝型受體等，均可以觀察到ACTH的釋放受到抑制。興奮性氨基酸與驚厥、癲癇的發(fā)生相關，在臨床治療中ACTH表現出良好的抗驚厥作用，這提示ACTH與興奮性氨基酸作用的失平衡參與了中樞神經系統(tǒng)功能紊亂性疾病的發(fā)生。另有試驗對6個月的大鼠進行顱內注射NMDA，觀察到生后立即使用Org2766［ACTH（4-9）類似物］的大鼠膽堿能神經元受損程度有所減輕，神經元及神經膠質細胞對興奮毒性造成的損傷的抵制能力也有所增強。此試驗不僅說明了ACTH對膽堿能神經元損傷修復作用與其對興奮性氨基酸的抑制性調節(jié)作用有關，并且提示在發(fā)育早期ACTH可以促進神經內在保護機制的發(fā)育和成熟，從而長遠地影響神經元的興奮可塑性。ACTH對中樞神經系統(tǒng)的內在保護不僅得益于ACTH與興奮性神經遞質的作用，同時也得益于ACTH與抑制性神經遞質的相互作用。近年來研究發(fā)現，ACTH的抗驚厥作用與GABA受體阻斷有密切關系［28］。與興奮性氨基酸Glu相反，抑制性氨基酸GABA不僅直接引發(fā)神經元的抑制性突觸后電位，還可通過直接作用于下丘腦室旁核的CRH神經元來抑制HPA軸活性。在下丘腦水平，GABA與ACTH的相互作用十分復雜。在清醒大鼠的內側視前區(qū)注射GABA受體激動劑蠅蕈醇，可以觀察到ACTH水平的升高和下丘腦室旁核中c-Fox表達的增加。在背內側下丘腦進行蠅蕈醇預處理，ACTH水平升高不明顯；注射GABA受體拮抗劑，則ACTH水平有顯著升高?？梢娫谇鹉X的不同區(qū)域GABA與ACTH的相互作用不盡相同。

4.ACTH與嬰兒痙攣

嬰兒痙攣是一種與年齡相關同時伴有智力運動發(fā)育倒退現象的癲癇綜合征。長期以來，ACTH作為嬰兒痙攣治療的一線藥物，其作用機制并不清楚。目前有人提出嬰兒痙攣的發(fā)病機制與CRH水平升高有關：發(fā)生在胚胎發(fā)育早期的應激性事件可引起糖皮質激素受體基因甲基化，導致HPA軸負反饋調節(jié)能力下降，HPA系統(tǒng)的“調節(jié)反饋程序”異常，從而引起CRH的過度表達，并最終導致嬰兒痙攣的發(fā)生。而ACTH可以通過HPA軸的負反饋作用（ACTH本身的負反饋作用和ACTH引起皮質醇升高后皮質醇的負反饋作用）以及ACTH對杏仁核神經元等的直接作用下調CRH的表達，從而降低CRH水平，防止驚厥發(fā)生。這似乎很好地解釋了為何嬰兒痙攣對傳統(tǒng)的抗癲癇藥物并不敏感，但這無法完全解釋ACTH和糖皮質激素對嬰兒痙攣良好的治療效果及為何部分嬰兒痙攣患兒對ACTH和激素治療并不敏感。對MC4R啟動子的單核苷酸多態(tài)性進行進一步研究，發(fā)現MC4R啟動子等位基因rs11872992的多態(tài)性與嬰兒痙攣患者對ACTH治療的敏感程度相關，這一結果暗示ACTH對嬰兒痙攣的治療與ACTH和腦MC4R的作用相關。另有研究發(fā)現MC2R基因啟動子的多態(tài)性影響了ACTH對嬰兒痙攣治療的有效性，ACTH對攜帶TCCT基因型的嬰兒痙攣患兒有更好的治療效果，進一步的體外功能學研究證實MC2R基因啟動子TCCT單體型可明顯提高MC2R啟動子的轉錄效率（TCCT型啟動子轉錄效率是TCCC型的4倍）。這些均證實了ACTH與MCR的互作用不僅僅只是促進了MSH與MCR的作用，其與MCR還可通過其他多種神經內分泌途徑發(fā)揮對神經系統(tǒng)的影響。在對嬰兒痙攣的治療中，一方面，ACTH表現出良好的抗驚厥效果；另一方面，ACTH對病后的智力運動發(fā)育倒退亦有所改善。這些均提示，在對嬰兒痙攣的治療中ACTH的影響是多途徑的，涉及其中的機制也許不僅僅是ACTH對神經遞質和神經營養(yǎng)因子的調節(jié)作用，或其過與MCR家族成員的相互作用影響HPAA其他成員（CRH、糖皮質激素）的水平而發(fā)揮作用。近年來的多項研究還發(fā)現，ACTH的抗驚厥作用與其促進神經甾體的分泌合成有關，ACTH促進皮質酮的分泌，其中去氧皮質酮（鹽皮質激素的一種）可轉化為5α-3α-四氫脫氧皮質酮（GABAA受體的別構調節(jié)劑），通過阻斷GABAA受體的作用而發(fā)揮抗驚厥作用。這一發(fā)現也支持了ACTH是一個作用廣泛的神經調節(jié)因子。

主要參考資料

[1] 中國醫(yī)學百科全書·十八藥物學與藥理學

[2] 促腎上腺皮質激素與中樞神經系統(tǒng)發(fā)育研究進展

[3] 促腎上腺皮質激素治療腎性蛋白尿的研究