概述^[1，2]

一項(xiàng)新型的有效的祛痰劑梭甲基半朧氨酸(S-CMC )不久前在福建省廈門市第三制藥廠研制成功，這是福建省1983年重點(diǎn)科研項(xiàng)目之一，由該省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所配合，以4年時(shí)間研制成功，S-CMC于1961年由法國Joullie公司I首先開發(fā)并用于臨床，70年代在歐洲各國廣泛臨床應(yīng)用。日本在70年代后期對(duì)S-CMC的藥理作用作了大量的臨床驗(yàn)證。一致認(rèn)為S-CMC作用少、祛痰效果優(yōu)于其他祛痰劑的新型粘痰溶解藥。

制備方法^[3-7]

羧甲基半胱氨酸主要用于制藥工業(yè)，是一種祛淡藥，用于慢性氣宮炎，支氣管哮喘等引起的痰液粘稠、咳淡困難，肺通氣功能不全等。目前國內(nèi)現(xiàn)有的合成工藝是利用胱氨酸經(jīng)過電解后得到的半胱氨酸與氯乙酸進(jìn)行縮合反應(yīng)而成。由于合成過程中引入大量的氯離子和銨離子，同時(shí)體系中還含有未參加反應(yīng)的氯乙酸、半胱氨酸、胱氨酸等化合物。因此在原工藝中需要反復(fù)精制，才能得到合格戶品，收率很低。為此我們進(jìn)行了大量試驗(yàn)，選擇出的工藝條件，并在精制方法上進(jìn)行了大的改動(dòng)，利用大孔堿性和酸性吸附丙脂選擇性地吸附無機(jī)離子和有機(jī)化臺(tái)物，從而達(dá)到純化的目的。簡化了工藝、降低了成本。提高了產(chǎn)品質(zhì)量和收率。取得了良好的經(jīng)濟(jì)效益。

1、活性碳脫色鹽酸結(jié)晶法:

利用前述的合成法得到的羧甲基半胱氨酸羧合液,加入體積總量的1%的活性碳常溫下脫色處理,過濾后,濾液用6N鹽酸溶液洲pH為2.8左右。羧甲基半胱氨酸結(jié)晶析出,離心分離,晶體用10倍量的去離子水洗滌三次,結(jié)晶在80℃以下即得精制品。分析結(jié)果表明:此法收率低為103.7%,其氯化物,銨鹽均不符合標(biāo)準(zhǔn)。這是由于活性碳中無機(jī)物的引入和在合成過程中帶入大量的氯離子和銨離子以及未參加反應(yīng)的有機(jī)化合物造成。同時(shí)也是產(chǎn)品色澤較差,含量較低的原因之一。

2、大孔堿性陰離子交換樹脂法:

利用前述的合成法得到的羧甲基半胱氨酸羧合液。用已處理的大孔堿注陰離子交換樹脂以動(dòng)態(tài)法進(jìn)行處理。處理液在溫度60℃條件下真空加熱排氨NH3以除銨鹽。然后用6N鹽酸溶液調(diào)pH值為2.8左右。方法同1法,最后用2倍的去離少水洗滌即可。其測試結(jié)果見表。分析結(jié)果表明:此法收率為121.5%,其它指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)。原因是比大孔堿性陰離子交換樹脆選擇性地吸附在合成過程中產(chǎn)生的有色物質(zhì)和其它有機(jī)物。除去了大量的氯離子。利用銨離子遇熱逸出的原理以除去銨鹽達(dá)到純化目的。

3、大孔堿性陰離子和大孔酸性陽離子交換樹脂法.

方法同2法,大孔堿性陰離子交換樹脂處理后的溶液,分批加入定量的已處理好的大孔酸性陽離子交換樹脂以靜態(tài)法處理,處理液pH值控制在4.5左右。過濾,濾液用6N鹽酸溶液調(diào)pH值為2.8左右,方法同2法。其測試結(jié)果見表。分析結(jié)果表明:此法收率為125.3%，其它指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)。利用大孔酸性陽離子交換樹脂代替加熱除氨的方法。即降低了能源,又減少了鹽酸的使用量。

4、取氯乙酸78g溶于5mol/LNaOH溶液中,將此溶液慢慢滴加到胱氨酸的電解還原脫色中和液中,保持5℃以下,反應(yīng)1-2h,最后在50℃保溫30min。反應(yīng)結(jié)束后用鹽酸調(diào)pH至6，加活性炭攪拌5imn,過濾,濾液用濃鹽酸調(diào)pH至2.8,析出沉淀。過濾,得粗品。將粗品懸浮于過量25%的2mol/L鹽酸溶液中,加熱回流5min,冷至室溫,用5mol/LNaOH溶液調(diào)pH至2.8,析出沉淀。過濾,用95%乙醇洗至無氯離子,真空干燥得精品,產(chǎn)率按胱氨酸計(jì)為90%,純度99.4%。

5、一.將胱氨酸70g(0.3906mol),水700ml,在20℃混合攪拌10min,加入一氯乙酸70g(0.7407mo1)，待溫度降至12-24℃時(shí)加入40%氫氧化鈉溶液25Oml,攪拌10min迅速投入70g鋅粉,溫度逐漸升到40℃后降溫至35℃,保溫?cái)嚢璺磻?yīng)2.5h,抽濾。二.用100ml水洗濾渣,所得洗液與l濾液合并,加98%硫酸至PH=2.5,降溫至15℃,攪拌l.5h,得白色粗品結(jié)晶。三.將粗品2加入500ml水,用40%氫氧化鈉溶液調(diào)至PH=8,加入活性炭10g,攪拌2h,過濾,炭層用100ml水洗滌,合并濾液,加98%硫酸至PH=2.5,降溫至15℃,攪拌5h,得重結(jié)晶精品,烘干,得90.1g,收率86.33%,mp192℃,經(jīng)元素分析、質(zhì)譜、核磁共振、紅外光譜分析確證其結(jié)構(gòu)。質(zhì)量指標(biāo)符合廣東省藥品標(biāo)準(zhǔn)。

參考文獻(xiàn)

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