背景及概述^[1][2]

內(nèi)酰胺化合物4-異丁基-2-吡咯烷酮為合成普瑞巴林的一個(gè)關(guān)鍵中間體，普瑞巴林由美國(guó)輝瑞公司研究開(kāi)發(fā)，商品名：Lyrica。于2004年7月獲得歐洲藥物評(píng)估局(EMEA)批準(zhǔn)用于治療外周神經(jīng)痛和部分性癲癇發(fā)作；2004年12月獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療糖尿病型的外周神經(jīng)痛和皰疹后神經(jīng)痛；2005年6月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于添加治療成人部分性癲癇發(fā)作；2004年底首次在英國(guó)上市。

2007年7月，普瑞巴林治療纖維肌痛在美國(guó)上市。在普瑞巴林生產(chǎn)時(shí)，由于精制等加熱操作會(huì)生成少量4-異丁基-2-吡咯烷酮，制備高純度的4-異丁基-2-吡咯烷酮標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量研究及質(zhì)量控制具有重要意義。

專利CN104829515A公開(kāi)了一種直接用普瑞巴林關(guān)環(huán)制備4-異丁基-2-吡咯烷酮的方法，該方法得到的產(chǎn)物存在氨基乙?；棒然セ碾s質(zhì)，同時(shí)會(huì)殘留少量普瑞巴林，需用其它方法純化方可達(dá)到對(duì)照品的純度要求?，F(xiàn)有技術(shù)中有多種方法制備4-異丁基-2-吡咯烷酮。

例如，專利申請(qǐng)CN200910266661.8或WO2006110783中公開(kāi)了制備4-異丁基-2-吡咯烷酮的相關(guān)方法；但這些方法需要用到氫氣和/或高壓設(shè)備或者以其它底物經(jīng)過(guò)多步驟才能得到，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，工藝繁瑣和/或存在較大不安全因素。因此需要一種對(duì)設(shè)備要求低，安全，操作工藝簡(jiǎn)便而收率高的方法，以適于工業(yè)化生產(chǎn)。

4-異丁基-2-吡咯烷酮

制備^[2]

方法一：

1.催化不對(duì)稱醇解

取一100mL三頸燒瓶，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向其中依次加入3-異丁基戊二酸酐（1.70g,0.01mol）、溴化（S）-2-（3（3,5-雙（三氟甲基）苯基）硫脲基）-N，N，4-三甲基-N-（4-硝基芐基）戊-1-銨（630mg，1.0mmol）,并加入50mL四氫呋喃溶解固體,在-10℃，攪拌下加入芐硫醇（1.50g,0.012mol），反應(yīng)16h，減壓除去溶劑，柱層析提純得到硫醇酯2.80g，產(chǎn)率95%，ee值94%。

2.芐氧羰胺甲基硫醇酯的合成

取一100mL三頸燒瓶，于25℃下用干燥的甲苯溶解硫醇酯（2.80g，9.5mmol），依次加入三乙胺(0.97g,9.6mmol)和疊氮磷酸二苯酯(2.64g,9.6mmol)，攪拌15min后緩慢升溫到85℃，當(dāng)體系沒(méi)有氣泡冒出，緩慢滴加芐醇（1.08g,10.0mmol）攪拌回流12h。加水50mL淬滅反應(yīng)，有機(jī)相用2%的NaHCO3的溶液洗滌（25mL×2）。減壓除去溶劑，得到油狀粗品3.49g，產(chǎn)率91%。

3.水解反應(yīng)

將合成的油狀芐氧羰胺甲基硫醇酯粗品(2.0g,5.0mmol)用THF溶解，攪拌下加入2mol/L的LiOH溶液60mL和30%的雙氧水60mL。室溫下攪拌4h。加入2mol/L的NaHSO310mL，用乙酸乙酯萃?。?0mL×3），飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除溶劑得到產(chǎn)品1.25g，產(chǎn)率86%。

4．氫化反應(yīng)

芐氧羰氨基甲基己酸（1.25g，4.3mmol）溶于10mL甲醇，加入0.2gPd/C，充入氫氣達(dá)15bar，在40℃下攪拌10h。加入10mL水，加熱到50℃，趁熱過(guò)濾，固體用熱的甲醇溶液洗滌。濃縮濾液到20mL，加入異丙醇80mL，靜置讓晶體析出。過(guò)濾得產(chǎn)品普瑞巴林0.45g，產(chǎn)率68%，ee值94%。

5.制備4-異丁基-2-吡咯烷酮

1L三口燒瓶中加入50.0g普瑞巴林，500ml甲醇，攪拌降溫至-20～-10℃，滴加39.2g氯化亞砜，-20～-10℃保溫2h，升至室溫反應(yīng)8h，將反應(yīng)液濃縮干，加入150ml水，降溫至0±5℃，用氨水調(diào)pH至9，用400ml二氯甲烷萃取2次，合并有機(jī)層用200ml水洗2次，有機(jī)相濃縮至干得無(wú)色油狀物。向油狀物中加入400ml四氫呋喃，攪拌升溫，回流保溫2h，濃縮得無(wú)色油狀物，冷卻得白色固體41.6g，即為4-異丁基-2-吡咯烷酮,收率：93.8％。

HPLC面積歸一法純度99.9％。MS-ESI(m/z)：142.3[M+H]+.

經(jīng)結(jié)構(gòu)解析確證其結(jié)構(gòu)為4-異丁基-2-吡咯烷酮。

方法二：

在600毫升甲醇中，加入50.00克硝基化合物(01)，18.04克NiCl2·6H2O；將溶液降溫至0℃-5℃，加入硼氫化鈉18.2克。加畢，升溫至40℃-45℃攪拌12小時(shí)。然后將混合液降溫至室溫，滴入鹽酸水溶液，調(diào)節(jié)pH＝2-3。將反應(yīng)液減壓濃縮至體系無(wú)明顯甲醇(氣相色譜檢測(cè))，加入乙酸乙酯萃取，水洗滌，有機(jī)層干燥后濃縮得內(nèi)酰胺化合物(02)異丁基-2-吡咯烷酮，淡黃色油狀物31.20克，收率96.0％，純度99.10％。質(zhì)譜：m/z＝142[M+1]，m/z＝283[2M+1]；核磁氫譜：(CDCl3,400MHz)0.91(m,6H),1.33(m,2H),1.61(m,1H),1.99(m,1H),2.17(m,1H),2.44(m,1H),3.01(m,1H),3.50(m,1H),6.71(br,1H)。

主要參考資料

[1] 陳國(guó)華, 姚秀梅, 柴雨柱, & 王先登. (2008). 普瑞巴林的合成工藝改進(jìn)及還原副產(chǎn)物的分離鑒定. 中國(guó)藥物化學(xué)雜志, 18(6), 439-441.

[2] 趙維, 許鵬飛, 周超, 陳建芳, 林峰, & 秦勇. (2018). 普瑞巴林制備工藝研究及結(jié)構(gòu)確證. 精細(xì)化工中間體, 48(2).

[3] 劉少華, 盧冬梅, 彭艷麗, & 程麗華. (2017). 異丁基琥珀腈合成工藝改進(jìn)與中試研究. 精細(xì)石油化工, 34(4), 48-52.