【概述】

曲格列汀化學(xué)名為2-［{6-［(3Ｒ)-3-氨基哌啶-1-基］-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基}甲基］-4-氟芐腈，由日本武田藥品工業(yè)株式會社開發(fā)的一種有效的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制劑，通過選擇性、持續(xù)性抑制DPP-4，控制血糖水平。曲格列汀具有良好的安全性和耐受性，曲格列汀每周給藥1次便可有效控制血糖水平，改善患者的用藥依從性。用于2型糖尿病的治療。

圖1為曲格列汀

【制備方法】

1.以2-溴-5-氟甲苯為原料，用無毒的亞鐵氰化鉀做氰化試劑，醋酸鈀催化上氰基，然后用N-溴代丁二酰亞胺(NBS)做溴化劑，偶氮二異丁腈(AIBN)催化引發(fā)自由基反應(yīng)，經(jīng)過取代反應(yīng)，上R-3-氨基哌啶后并與TFA成鹽，以鹽轉(zhuǎn)鹽方式和琥珀酸在THF中成鹽形成琥珀酸曲格列汀。最終合成路線如圖2所示。

圖2為琥珀酸曲格列汀(1)的合成路線

2.以2-溴-5-氟甲苯(2)為起始原料，二甲基甲酰胺(DMF)作溶劑，升溫至165℃，與氰化亞銅偶聯(lián)上氰基，自由基反應(yīng)形成2-溴甲基-4-氟芐腈(4)，再與3-甲基-6-氯尿嘧啶發(fā)生取代反應(yīng)生成2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-芐腈(5)，然后與R-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽、三氟乙酸(TFA)，在乙醇中形成目標(biāo)產(chǎn)物曲格列汀的三氟乙酸鹽。

3.以化合物(4)為原料，與3-甲基-6-氯尿嘧啶發(fā)生取代反應(yīng)生成化合物(5)，在混合溶劑異丙醇(IPA)和水中與Ｒ-氨基哌啶雙鹽酸鹽形成游離氨基的化合物(7)2-［6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基］-4-氟-苯腈。化合物(7)在混合溶劑四氫呋喃(THF)和IPA中與琥珀酸成鹽。

4.曲格列汀琥珀酸鹽的制備方法如圖3所示。

圖3為曲格列汀琥珀酸鹽的合成路線

2-溴-5-氟甲苯(10)與氰化亞銅發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到化合物4?；衔?在CCl4中回流狀態(tài)下與NBS反應(yīng)發(fā)生芐基的溴取代得到化合物5。不經(jīng)進(jìn)一步純化直接與6-氯-3-甲基尿嘧啶發(fā)生取代反應(yīng)得到化合物6?；衔?在EtOH中100℃下與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽發(fā)生親核取代反應(yīng)得到曲格列汀8。

【應(yīng)用】

用于2型糖尿病的治療。

【主要參考資料】

[1]江潔瀅,游莉,鄧思思,鄧俊豐,劉瑜,張曉.琥珀酸曲格列汀的合成[J].中國新藥雜志,2015,24(16):1876-1878+1910.

[2]于凈平,陳武,朱雪焱,張喜全,常曉輝,劉相奎.曲格列汀琥珀酸鹽的合成工藝[J].中國新藥雜志,2015,24(09):1061-1064.

[3]徐聲輝,郝群,周偉澄.阿格列汀及曲格列汀合成路線圖解[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2016,47(02):230-232.