背景及概述^[1][2]

丙戊酰胺(丙纈草酰胺，valpromide)是毒性較低的廣譜抗癲瘋藥物。其合成方法已有報(bào)道,國內(nèi)采用氰乙酸甲酯為起始原料,經(jīng)丙基化、水解、脫羧及水解制得。丙二酸環(huán)異亞丙酯是泛用的丙戊酰胺有機(jī)合成中間體，可方便地由丙二酸和丙酮在乙酐中制得。由于它的亞甲基受到相鄰酯基的影響而顯示較強(qiáng)的酸性(pKa4.83),遇堿易失去質(zhì)子形成碳負(fù)離子，與鹵烷容易發(fā)生雙烷基化反應(yīng)。

此外，其酯基還可受到親核試劑進(jìn)攻。利用丙二酸環(huán)異亞丙酯作為原料，經(jīng)過雙丙基化和氨解兩步反應(yīng)就可得到丙戊酰胺。反應(yīng)條件溫和,收率高，為丙戊酰胺提供了又一簡(jiǎn)便的合成路線。

丙戊酰胺為處方中起主要藥理作用的藥物成分,曾先后嘗試以下方法測(cè)定,均未得到滿意結(jié)果。如使用“氮測(cè)定法”測(cè)定其含量,但苯妥英鈉、維生素B6等干擾測(cè)定;使用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱,曾嘗試甲醇與水為流動(dòng)相、甲醇與磷酸二氫鉀為流動(dòng)相,丙戊酰胺均未能與其他成分很好分離;后使用氰基鍵合硅膠為填充劑的色譜柱,甲醇與水為流動(dòng)相,丙戊酰胺未得到較好峰形。故丙戊酰胺的含量測(cè)定有待今后進(jìn)一步探討。

制備^[2]

一、2,2-二正丙基丙二酸環(huán)異亞丙酯(3)

在250m1錐形瓶中投入214.4g(100mmol),TBAB6.4g(20mmol),粉狀無水碳酸鉀30.4g(220mmol),氯仿40ml。在電磁攪拌下加熱回流15min,再滴加37.5g(240mmol)溴丙烷溶于40ml氯仿的溶液。在60°C左右反應(yīng)至TLC[硅膠GF2542苯-氯仿(2:1)]檢測(cè)原料點(diǎn)消失為止(約8h)。冷卻后加入蒸餾水100ml,水相用氯仿30mlx2萃取，合并有機(jī)相,用無水硫酸鈉干燥,蒸除溶劑后，粗品減壓蒸餾收集112~115°C/5mmHg的餾分,得17.6g,收率77.2%,mp47~48°C。

IR-KBE,cm-1:2962,2878,1776,1738,1260，13C-NMR(CDC1s,TMS)8,ppm:13.95[q,(CH,CH2CH2)2C<],18.95,19.00[t,(CH,CH2CH2)2C<],29.60[q,-OC(CHs)2O-],41.31[t,(CHCH,CH2)2C<],54.75[s,(CsH;)zC<],104.49「s,-0C(CH3)20-],168.45[s,(C0O)2C(CH3)2]。元素分析(C12H20O4)實(shí)測(cè)值與計(jì)算值誤差<0.3%。

二、丙戊酰胺(1)

在100ml反應(yīng)器中投入89.12g(40mmol)和氨水(25%)25ml,于60°C攪拌6h后冷至室溫,用6mol/L鹽酸中和反應(yīng)液得白色固體,過濾烘干后再加熱升華得針狀結(jié)晶2.05g,收率71.2%,mp125.5~126C。元素分析(C、H、N),IR,18C-NMR符合結(jié)構(gòu)的特征。

主要參考資料

[1] Davidson, D. , & Bernhard, S. A. . (1948). The structure of meldrum\"s supposed β-lactonic acid. , 70(10), 3426-3428.

[2] 鐘琦, & 邵建國. (1987). 丙戊酰胺的又一合成法. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志(11).

[3] 付萍萍, 景浩然, & 趙志偉. (2007). Hplc測(cè)定復(fù)方丙戊酰胺膠囊中苯妥英鈉和五味子醇甲的含量. 中成藥, 29(7), 1008-1010.