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咪喹莫特的藥理作用

2019/5/31 9:41:19

背景及概述[1][2]

咪喹莫特(Imiquimod),化學名4-氨基-1-異丁基-1H-咪唑[4,5-c]-喹啉,是美國3M制藥公司開發(fā)的具有免疫調節(jié)作用的抗病毒藥物,用于治療成人尖銳濕疣。

制備[1]

實施例一

制備3-硝基4-羥基喹啉(Ⅰ)

攪拌將10kg 4-羥基喹啉加入到100kg丙酸中,邊攪拌邊升溫至約50℃, 固體溶解,繼續(xù)緩慢升溫至105℃,開始滴加質量濃度為68%硝酸9kg,滴加過程保持反應罐內約105℃,約1.5小時滴加完畢。

滴完后將反應液再回流反應30分鐘,降溫至約20℃,抽濾,得母液約89kg,留用,同時得到固體濾餅,用大量水將濾餅洗至pH值5-6,濾干后,將濾餅在約90℃下烘干,得淡黃色固體即3-硝基4-羥基喹啉(Ⅰ)12.1kg,收率:92.4%,

m.p>300℃文獻m.p 325℃

HPLC測定純度99.2%。

實施例二

母液循環(huán)使用制備3-硝基4-羥基喹啉(Ⅰ)

將上述抽濾所得89kg母液抽入蒸餾罐(型號)中,升溫進行常壓蒸餾,蒸餾溫度升高至140℃時停止蒸餾,得蒸餾產物15.7kg,稍降溫后加入27kg丙酸,從而將母液進行回收。

繼而使用回收母液進行下一輪反應。在100℃以下在回收母液中再次加入10kg 4-羥基喹啉,邊攪拌邊升溫至105℃,開始滴加質量濃度為68%的硝酸9kg,滴加過程保持反應罐內約115℃,約1.5小時滴加完畢,滴完后再回流反應30分鐘,降溫至30℃,抽濾得母液約90kg,(進行上述回收處理后循環(huán)使用),將得到的濾餅用大量水洗至pH值5-6,濾干后,將濾餅在70-90℃下烘干,得淡黃色固體即3-硝基4-羥基喹啉(Ⅰ)12.3kg,收率:93.9%。

HPLC測定純度99.1%。

m.p>300℃   文獻m.p 325℃

重復以上步驟,母液循環(huán)使用8次進行反應后,測得收率為95%。

藥理作用[2]

咪喹莫特能夠在用藥局部誘導生成多種細胞因子及相關產物,從而產生免疫調節(jié)和間接抗病毒作用。咪喹莫特在體內、外均能有效地誘導生成包括α-干擾素(IFN-α)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等多種細胞因子。在體外能誘導人外周血單核細胞生成下列多種細胞因子:α-干擾素(IFN-α)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素(IL-1α、IL-1β、IL-6、8、10)、集落刺激因子(C-CSF、GM-CSF)以及巨噬細胞類炎蛋白(MIP-1α、MIP-1β)等。咪喹莫特乳膏局部外用(0.05μg/cm2)1小時后皮膚中的IFN-α、TNF-α的濃度達到高峰。

咪喹莫特的兩種代謝產物─S-26704和S-22770具有相似的免疫活性。咪喹莫特乳膏濃度18.3%,按1.0g/kg給藥,進行大白兔皮膚局部給藥毒性試驗,連續(xù)給藥一周,除有輕微的紅斑形成外,未見明顯的皮膚刺激作用。未發(fā)現(xiàn)對豚鼠皮膚有致敏作用。

本品無致癌、致突變、致畸毒性。皮膚耐受性試驗表明咪喹莫特對人正常皮膚無刺激性。

藥代動力學[2]

6名健康受試者單次局部給予5mg[14C]標記的咪喹莫特乳膏研究表明,[14C]標記的咪喹莫特經(jīng)皮再吸收很少。局部應用咪喹莫特,在血清中沒有檢測到放射活性物(最低檢出限:1mg/ml),尿和糞便中的放射活性物小于放射標記量的0.9%。

適應癥[2]

外生殖器和肛周尖銳濕疣。

藥物過量[2]

?由于咪喹莫特乳膏經(jīng)皮再吸收很少,因此不易引起全身系統(tǒng)反應。動物研究表明,大白兔裸露皮膚給予咪喹莫特的致死劑量遠遠大于1600mg/m2 。局部持續(xù)給予過量的咪喹莫特乳膏會使皮膚反應加重。臨床上報道最多的嚴重不良反應是多劑量口服咪喹莫特>200mg后會引起低血壓,該不良反應在口服或靜脈補液后消失。

主要參考資料

[1] CN201410565814.X 一種咪喹莫特的制備方法

[2] 咪喹莫特乳膏說明書

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