背景^[1]

羅沙司他是一種新型低氧誘導(dǎo)因子（HIF）-脯氨酰羥化酶（PH）酶抑制劑，通過(guò)穩(wěn)定HIF，抑制其降解，激活相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生相應(yīng)的生理反應(yīng)，適度增加促紅素的濃度，提高促紅細(xì)胞生成素（EPO）受體的敏感性，協(xié)調(diào)紅細(xì)胞的生成，降低鐵調(diào)素水平，增加轉(zhuǎn)鐵蛋白受體含量及活性，促進(jìn)鐵的吸收利用，而且耐受良好[6-8]。有臨床研究顯示羅沙司他還有降低血脂的作用。

2017年10月18日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）已受理口服新藥羅沙司他的上市申請(qǐng)，如獲批準(zhǔn)，中國(guó)將成為最先批準(zhǔn)的國(guó)家。2018年4月10日CFDA發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查計(jì)劃公告（第18號(hào)）》顯示已經(jīng)開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)核查。羅沙司他屬于4-羥基異喹啉類衍生物，小分子HIF-PH酶抑制劑；化學(xué)名為N-(4-羥基-1-甲基-苯氧基異喹啉-3-羰基)甘氨酸；結(jié)構(gòu)式為C19H16N2O5；相對(duì)分子質(zhì)量為352.3407；口服給藥，2～3次/周。羅沙司他的結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖:

羅沙司他

藥品審評(píng)中心（CDE）在2017年11月1日將羅沙司他納入評(píng)審中心，目前狀態(tài)為“排隊(duì)待評(píng)審”。該藥的報(bào)批適應(yīng)癥為透析（或非透析）CKD患者腎性貧血，其研究結(jié)果是基于在中國(guó)患者進(jìn)行的兩項(xiàng)隨機(jī)、多中心、對(duì)照研究的III期臨床試驗(yàn)：一項(xiàng)是在非透析患者中羅沙司他與安慰劑的對(duì)比研究，另一項(xiàng)是比較在透析患者中羅沙司他與EPO類似物的有效性和安全性。該兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)都達(dá)到了主要療效終點(diǎn)，且沒(méi)有新的和預(yù)料之外的不良反應(yīng)發(fā)生。

藥理作用^[1]

HIF是體內(nèi)適應(yīng)氧變化的一個(gè)重要轉(zhuǎn)錄因子，在正常含氧條件下HIF-PH酶會(huì)促使HIF降解；當(dāng)機(jī)體缺氧時(shí)HIF-PH酶的活性受到抑制，HIF的積累量增加，從而誘發(fā)相應(yīng)的基因表達(dá)，使機(jī)體適應(yīng)缺氧的變化。羅沙司他在機(jī)體不缺氧的條件下，抑制HIF-PH酶的活性，使HIF的累積量增加，進(jìn)而產(chǎn)生相應(yīng)的生理反應(yīng)。

HIF的結(jié)構(gòu)包含兩個(gè)部分：α亞基和β亞基，其中α亞基在該功能上起主要作用。在低氧或HIF-PH酶抑制劑（羅沙司他）的情況下，HIF的α亞基和β亞基在細(xì)胞核內(nèi)相互結(jié)合形成DNA序列的過(guò)程稱為低氧應(yīng)答（hypoxiaresponseelements，HREs），誘導(dǎo)產(chǎn)生相應(yīng)的靶基因，使EPO生成適量地增加，EPO受體活性提高，鐵調(diào)素水平降低，轉(zhuǎn)鐵蛋白含量增加和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體活性提高，二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DMT1）和十二指腸細(xì)胞色素B（DcytB）含量增加，銅藍(lán)蛋白升高，增加腸道對(duì)鐵的吸收和鐵在體內(nèi)的利用，通過(guò)多種途徑來(lái)發(fā)揮抗貧血的作用。

人體藥動(dòng)學(xué)

一項(xiàng)納入17位健康受試者的Ⅰb期隨機(jī)、雙盲、空白對(duì)照試驗(yàn)中，分為羅沙司他1mg和2mg兩個(gè)劑量組，給藥時(shí)間為透析前1h或透析后2h。結(jié)果表明：透析對(duì)羅沙司他的清除率僅為3%～5%，EPO濃度在給藥4h后開(kāi)始升高，峰值（99.6、267.5mIU/mL）在給藥后的8～12h出現(xiàn)，EPO在24～48h降至基線值。另一項(xiàng)中國(guó)健康受試者的藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果表明，給藥劑量在0.6～36mg/kg時(shí)，劑量與藥效數(shù)據(jù)呈正相關(guān)，當(dāng)受試者口服羅沙司他1mg/kg時(shí)，藥物能夠被迅速吸收，峰時(shí)間為1.8h，Cmax為4.6～5.9μg/mL，t1/2為8.35～12.3h。

耐受性和藥物相互作用

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，羅沙司他耐受性好，不良反應(yīng)少，在臨床研究中其不良反應(yīng)大多比較輕微，常見(jiàn)的有頭痛、背痛、疲勞和腹瀉等，不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度與安慰劑或陽(yáng)性藥對(duì)照組之間沒(méi)有顯著性的差異，且大多與患者本身的疾病狀態(tài)有關(guān)，相比于EPO導(dǎo)致的高血壓和血管栓塞問(wèn)題，羅沙司他在心血管方面的不良反應(yīng)更容易被接受。但由于臨床研究納入患者數(shù)量少，且研究的時(shí)間一般較短，羅沙司他長(zhǎng)期應(yīng)用的耐受性和安全性還有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。目前，關(guān)于羅沙司他與其他藥物相互作用的研究文獻(xiàn)較少，但隨著研究的開(kāi)展，有臨床意義的藥物相互作用會(huì)被發(fā)現(xiàn)。

潛在使用價(jià)值

腎性貧血的傳統(tǒng)治療藥物一般是EPO及其類似物、鐵劑、葉酸和維生素B12等，在治療上也各有局限性，如EPO在20世紀(jì)八九十年代開(kāi)始大規(guī)模應(yīng)用于臨床，極大地改善CKD腎性貧血患者的預(yù)后，但也有患者對(duì)EPO抵抗，長(zhǎng)期使用EPO會(huì)增加高血壓和血管栓塞等問(wèn)題，靜脈補(bǔ)鐵也有過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)。羅沙司他是HIF-PH酶抑制劑，是治療腎性貧血的一種全新作用機(jī)制的藥物，有可能規(guī)避傳統(tǒng)療法的局限性，且該類型的藥物還有4個(gè)正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

羅沙司他在目前的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)優(yōu)異，不管是與安慰劑或EPO比較，都能顯著增加患者Hb的含量，適度增加EPO的量，升高EPO受體的活性，避免高劑量EPO導(dǎo)致的不良反應(yīng)，降低鐵調(diào)素水平，促進(jìn)鐵的吸收和利用，減少或規(guī)避補(bǔ)鐵的可能性。有臨床研究顯示其有降低膽固醇的作用，不良反應(yīng)輕微，耐受性良好。以上研究結(jié)果表明羅沙司他有良好的潛在使用價(jià)值，可為腎性貧血帶來(lái)一種全新的治療方案。

主要參考資料

[1] 周雅萍，李凱. (2018). 治療腎性貧血新藥羅沙司他. 藥物評(píng)價(jià)研究, v.41(9), 185-190.

[2] 賀 曉 瑛，潘 興 泉，李 家 國(guó)，肖 典. (2018). 治療腎性貧血新藥——roxadustat. 臨床藥物治療雜志, 16(08), 7-9+14.