合成方法

本發(fā)明所述的2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法，以2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯為原料，以硼氫化鈉、無水乙醇和濃鹽酸為原料在THF中反應(yīng)生成的乙硼烷-THF溶液作為還原劑溶液，把酯羰基還原成醇羥基，得到2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇。具體步驟為：

（1）將硼氫化鈉和無水乙醇加入THF中，繼續(xù)加熱，保溫回流，得混合溶液；

（2）在步驟（1）所述保溫回流下向所得混合溶液中滴加溶有2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯的甲苯溶液，滴加完成后，繼續(xù)加熱，滴加濃鹽酸保溫并攪拌，采用HPLC監(jiān)測2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)<1%時停止反應(yīng)；

（3）將步驟（2）所得反應(yīng)液倒入冰水中淬滅，過濾，分液，萃取水相，合并有機相，洗滌，減壓回收甲苯，冷卻，再加入石油醚，攪拌，過濾、烘干，得白色固體，即目標(biāo)產(chǎn)物2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇。

步驟（1）中所述反應(yīng)溫度為70-84°C，保溫時間為5-6h。

步驟（1）中所述硼氫化鈉與無水乙醇的摩爾比為1:0.82。

所述步驟（1）為制備還原劑溶液的準(zhǔn)備工作，將硼氫化鈉和無水乙醇加入THF中后，把容器密封完好，以防止溶液揮發(fā)，加熱升溫，溶液呈現(xiàn)白色渾濁，固體粉末逐漸溶解，當(dāng)加熱升溫至70-84°C時，進(jìn)行保溫反應(yīng)5-6h。在該過程中，確保處于無水狀態(tài)，以防硼氫化鈉吸水部分失活，導(dǎo)致硼氫化鈉不能全部參加反應(yīng)。

所述步驟（2）先向步驟（1）所得混合溶液中滴加溶有2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯的甲苯溶液，之所以將原料2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯溶于甲苯中，是因為2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯早甲苯中溶解度高，能夠使得2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯盡可能地完全參加反應(yīng)；滴加完成后，繼續(xù)加熱，再滴加濃鹽酸。這樣，以硼氫化鈉、無水乙醇和濃鹽酸為原料在THF中反應(yīng)生成的乙硼烷-THF溶液作為還原劑溶液。這里之所以選擇無水乙醇，是因為無水乙醇毒性小，價格便宜；選擇反應(yīng)生成乙硼烷-四氫呋喃溶液，是因為乙硼烷易揮發(fā)，易與空氣接觸形成爆炸性混合物，并且在潮濕空氣中自燃，有劇毒。另外，待溶有2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯的甲苯溶液滴加完成后再滴加濃鹽酸，其目的是防止生成的乙硼烷與空氣接觸形成爆炸性混合物而發(fā)生危險，同時也保證乙硼烷完全參加反應(yīng)。

所述合成方法中2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯：甲苯：硼氫化鈉：THF的摩爾比為1: 8-12:1.4-1.6:3-5。

所述合成方法中加入硼氫化鈉的摩爾量為所述底物2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯的1.4-1.6倍。若硼氫化鈉的加入量過少，則反應(yīng)所需還原劑太少，從而導(dǎo)致后期的反應(yīng)時間延長甚至不徹底；若硼氫化鈉的加入量過多，則殘留在溶液中的硼氫化鈉在后期分離處理時容易遇水產(chǎn)生氣體發(fā)生危險，還會造成原料浪費。

步驟（2）所述濃鹽酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37.5%。

所述合成方法中硼氫化鈉與濃鹽酸的摩爾比為1:1.1。因為濃鹽酸在滴加過程中會有一部分揮發(fā)在容器內(nèi)，所以使?jié)恹}酸稍微過量。這樣，在上述所述范圍內(nèi)，既能滿足反應(yīng)的需要，又避免了原料的浪費。

步驟（2）所述反應(yīng)溫度為95-105°C，保溫時間6-8h。

所述步驟（2）過程中，在步驟（1）所述保溫回流下向所得的混合溶液中滴加溶有2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉羧酸乙酯的甲苯溶液，滴加完成后，繼續(xù)加熱升溫使得THF蒸出回收套用，升溫至95-105°C，滴加濃鹽酸保溫并攪拌，保溫反應(yīng)6-8h，反應(yīng)液呈由橙紅色逐漸變成灰黑色，在保溫反應(yīng)過程中注意密封，防止溶液揮發(fā)。

為了保持目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量，步驟（3）所述洗滌采用飽和食鹽水，其目的有：（1）防止乳化；（2）降低目標(biāo)產(chǎn)物2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇在水中的溶解度；（3）洗去副產(chǎn)物鈉鹽。

步驟（3）所述冷卻溫度為5-10°C。

步驟（3）所述攪拌的時間為1-2h。

綜上所述，本發(fā)明提供了一種2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法，該方法以2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯為起始原料，以硼氫化鈉、無水乙醇和濃鹽酸為原料在THF中反應(yīng)生成的乙硼烷-THF溶液作為還原劑溶液進(jìn)行反應(yīng)。該方法操作步驟簡單，所需設(shè)備較少，能耗低，反應(yīng)周期短，產(chǎn)品的純度和收率高，最終得到的產(chǎn)品2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的質(zhì)量分?jǐn)?shù)在98%以上，收率在96%以上，滿足目前市場上對2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的質(zhì)量要求。