特性

2-氯吡啶-N-氧化物外觀為白色固體粉末，它是一種有機(jī)化合物合成中間體，它的結(jié)構(gòu)中吡啶環(huán)因氮原子電負(fù)性大及N-氧化物中氧原子的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)，使鄰位電子云密度降低成為親電反應(yīng)活性位點(diǎn)，2號位氯原子的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)和p-π共軛作用進(jìn)一步降低鄰位電子云密度，且其分子空間結(jié)構(gòu)使得鄰位空間位阻相對較小，利于氘代試劑進(jìn)攻，因此它可以用于無金屬、高選擇性的鄰位氘代反應(yīng)。

2-氯吡啶-N-氧化物

作為底物參與反應(yīng)

2-氯吡啶-N-氧化物是研究金屬-free、選擇性鄰位氘代反應(yīng)的重要底物。在實(shí)驗中，向其加入KOtBu（1 當(dāng)量）和DMSO-d?（0.5M），在惰性氣氛下室溫反應(yīng)5分鐘，可實(shí)現(xiàn)選擇性且完全的鄰位氘代（95% D）。即便在不太嚴(yán)格的條件下（如在開放空氣中使用陳舊、潮濕的DMSO-d?），仍能保持較高的選擇性，只是氘代率有所降低（64% D）。

反應(yīng)底物適用性

研究發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)對多種含氮雜環(huán)氧化物具有普適性，2-氯吡啶-N-氧化物作為其中一種底物，可用于探究該方法對鹵代吡啶-N-氧化物的適用性。2-和3-鹵代吡啶-N-氧化物（包括2-氯吡啶-N-氧化物）均可在鄰位選擇性地發(fā)生氘代反應(yīng)，這凸顯了氧化物較高的電負(fù)性能夠超越氯/溴的導(dǎo)向作用。相比之下，這些鹵代吡啶在D?O的堿性溶液中無法進(jìn)行氘代反應(yīng)，因為長時間加熱會引發(fā)親核芳香取代反應(yīng)（SNAr）或2,3-吡啶炔的生成。

反應(yīng)機(jī)理

以2-氯吡啶-N-氧化物為模型底物進(jìn)行理論計算研究反應(yīng)機(jī)理。計算結(jié)果顯示，吡啶基陰離子的相對穩(wěn)定性順序為：鄰位>間位>對位，與未氧化的吡啶情況相反。同時，引入氧化物后，鄰位的pKa值降低（酸性增強(qiáng)），這使得鄰位更容易被原位生成的二甲基亞砜陰離子（dimsyl anion）去質(zhì)子化，從而實(shí)現(xiàn)鄰位氘代反應(yīng)。

反應(yīng)拓展及應(yīng)用

基于2-氯吡啶-N-氧化物的鄰位氘代反應(yīng)可進(jìn)行多種拓展應(yīng)用。例如，將反應(yīng)時間延長至3小時并加熱至100°C，可實(shí)現(xiàn)完全氘代，再用 PCl?去除氧化物可得到特定的產(chǎn)物[1]。

參考文獻(xiàn)

[1]Montoli, Arianna; Dimasi, Alessandro; Citarella, Andrea; Ronchi, Paolo; Passarella, Daniele; Fasano, Valerio [Advanced Synthesis and Catalysis, 2025]