介紹

2-氯-5-氟吡啶-6-羧酸的化學(xué)式為C6H3ClFNO2，分子結(jié)構(gòu)中含有氯原子、氟原子、吡啶結(jié)構(gòu)以及羧酸基團(tuán)。

圖一 2-氯-5-氟吡啶-6-羧酸

研究背景

γ-氨基丁酸A型受體（GABAA受體）在神經(jīng)系統(tǒng)中起著重要的調(diào)節(jié)作用，其表達(dá)和分布的變化與多種神經(jīng)疾病密切相關(guān)。正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像技術(shù)通過使用放射性標(biāo)記的示蹤劑，能夠無創(chuàng)地檢測(cè)GABAA受體在體內(nèi)的分布和表達(dá)情況。[11C]Flumazenil（FMZ）作為一種常用的GABAA受體PET示蹤劑，已經(jīng)在多種臨床研究中顯示出其價(jià)值。然而，由于碳-11的半衰期較短（20分鐘），[11C]FMZ的生產(chǎn)和使用受到地理位置的限制。相比之下，氟-18的半衰期較長(zhǎng)（110分鐘），使得氟-18標(biāo)記的示蹤劑可以實(shí)現(xiàn)中心生產(chǎn)并進(jìn)行更廣泛的分布，從而為[18F]FMZ的開發(fā)提供了可能性。在“The development of potential new fluorine-18 labelled radiotracers for imaging the GABAA receptor”研究中，2-氯-5-氟吡啶-6-羧酸被用作一種關(guān)鍵的中間體，用于合成新型的氟-18標(biāo)記GABAA受體示蹤劑。通過對(duì)其結(jié)構(gòu)的修飾和優(yōu)化，研究者旨在開發(fā)出具有更高親和力、更好體內(nèi)穩(wěn)定性和更優(yōu)放射化學(xué)性質(zhì)的示蹤劑。

化學(xué)合成

首先，2-氯-5-氟吡啶-6-羧酸與乙基5-（甲基氨基甲基）-1H-咪唑-4-羧酸酯通過N,N-羰基二咪唑縮合，生成相應(yīng)的咪唑基吡啶化合物。隨后，在鈉氫的作用下，通過關(guān)環(huán)反應(yīng)形成目標(biāo)化合物23，即氟-18標(biāo)記GABAA受體示蹤劑。這一合成路線的選擇使得研究者能夠有效地引入氟原子和氯原子，從而優(yōu)化化合物的理化性質(zhì)和生物學(xué)活性。

圖二 氟-18標(biāo)記GABAA受體示蹤劑的合成路線

放射性標(biāo)記

研究者對(duì)2-氯-5-氟吡啶-6-羧酸的氟-18放射化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了評(píng)估。通過使用GE FASTlab?模塊，[18F]21被成功合成。在兩個(gè)實(shí)驗(yàn)中，最高的未衰變校正合成產(chǎn)率（EOS）達(dá)到了31%。

生物活性評(píng)估

通過對(duì)一系列化合物的體外結(jié)合親和力測(cè)定，研究者發(fā)現(xiàn)，2-氯-5-氟吡啶-6-羧酸的衍生物在GABAA受體上的親和力表現(xiàn)出了顯著的差異，均顯示出低納摩爾級(jí)別的親和力，表明它們具有較高的潛在生物學(xué)活性。

結(jié)論

該研究通過引入2-氯-5-氟吡啶-6-羧酸作為關(guān)鍵中間體，成功開發(fā)了一系列新型的氟-18標(biāo)記GABAA受體示蹤劑。這些化合物不僅具有較高的體外結(jié)合親和力，而且在放射化學(xué)產(chǎn)率方面表現(xiàn)出顯著的優(yōu)越性。未來的研究將集中于這些化合物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)和代謝特性評(píng)估，以確定其作為臨床PET示蹤劑的可行性[1]。

參考文獻(xiàn)

[1]Jackson, Alexander; Guilbert, Benedicte B.; Plant, Stuart D.; Goggi, Julian; Battle, Mark R.; Woodcraft, John L.; Gaeta, Alessandra; (…) Ewan, Amanda L.; Trigg, William [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2013, vol. 23, # 3, p. 821 - 826]