前言

PROTACs(proteolysis-targeting chimeras)是藥物研發(fā)領域的新興方向，PROTACs是雙功能分子，主要由三部分組成，包括E3連接酶配體(E3配體)、靶標蛋白配體(POI配體)以及連接兩者的連接鏈(Linker)。E3配體可招募E3連接酶，POI配體可識別結合靶標蛋白，因此PROTACs分子在細胞內會形成POI:PROTAC:E3連接酶三元復合物。在患者體內，PROTAC的靶蛋白配體和靶蛋白結合，E3泛素連接酶配體和細胞內的E3泛素連接酶的底物結合區(qū)結合，從而通過Linker把靶蛋白“拉近”到E3泛素連接酶旁邊，實現泛素-蛋白酶體(UPS)系統(tǒng)將靶蛋白降解。叔丁氧羰?；?-氨基己酸則是一種PROTAC linker，屬于alkyl/ether類?？蓮V泛用于合成PROTAC分子。

制備方法

冰浴下，將6-氨基己酸(1g,7.62mmol)溶于Dioxane/H2O(V:V=2:1)的混合溶液(25ml)中，緩慢加入1M NaOH溶液(7.65ml)，冰浴攪拌幾分鐘混合均勻后，加入Boc2O(1.99ml，8.66mmol)，攪拌稍許后，移去冰浴，緩慢升溫至室溫反應，間斷補加1M NaOH溶液，使反應液的PH保持在8~10，同時TLC跟蹤反應，約4小時反應完全。反應停止后，用1M HCl鹽酸溶液調節(jié)pH至2左右，將反應液用乙酸乙酯萃取3次，合并有機層后，依次用3%的檸檬水溶液和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾減壓濃縮得到叔丁氧羰?；?-氨基己酸(無色透明狀液體，1.49g，84.7%)，無需純化，直接用于下一步反應。

應用

專利CN202210546723.6介紹了淫羊藿素PROTACs及其制備方法和應用中，首先,提供一種通式(a)或(b)所示的淫羊霍素的PROTAC化合物或其藥理或生理上可接受的鹽，合成具有抗腫瘤活性的淫羊霍素PROTACs。以來那度胺和VHL型配體(V0)中的至少一種作為E3配體，linker選擇脂肪鏈和PEG鏈中的至少一種。例如叔丁氧羰?；?-氨基己酸或者PEG2、PEG3等，發(fā)現了淫羊霍素的衍生物比淫羊霍素本身抗腫瘤活性較高。

參考文獻

[1]華僑大學. 淫羊藿素PROTACs及其制備方法和應用:CN202210546723.6[P]. 2022-08-12.