介紹

L-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸一水物的化學(xué)式為C20H20O9，外觀為白色固體粉末。分子結(jié)構(gòu)含有兩個(gè)羧基和兩個(gè)酯基。

圖一 L-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸一水物

合成應(yīng)用

（R）-（+）-特非那定外消旋α-[4-（1,1-二甲基乙基）苯基]-4-（羥基二苯甲基）-1-哌啶丁醇（特非那?。?0.0 g，21.2 mmol）和L-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸一水物（8.60 g，21.3 mmol）通過加熱至約55°C溶解在90 ml丙酮中。所得溶液在室溫（150至30°C）下冷卻一天，然后在冰箱中再冷卻一天。通過過濾收集所得晶體，得到沉淀的非對(duì)映異構(gòu)鹽，其包含（+）-特非那定和（+）-DPTTA（98%化學(xué)收率，90%非對(duì)映體過量）。將鹽從每克鹽約8ml丙酮中重結(jié)晶兩次，并在80°C下真空干燥一天，得到純化的非對(duì)映異構(gòu)體鹽（7.54g，83%化學(xué)收率，約100%de）。熔點(diǎn)約為125-134° C. (hot stage) IR (KBr): 2800-2200, 1720, 1610, 1265, 1105 cm-1. [α]D24+20° (c=10, CHCl3) Analysis calculated for C52H59NO10.(0.5)H2O: C: 72.03; H: 6.97; N: 1.62; Found: C: 72.11; H: 6.99; N: 1.60[1]。

圖二 L-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸一水物的合成應(yīng)用

將二對(duì)甲苯?；?L-酒石酸一水合物（1.04 kg，2.69 mol）加入[1-烯丙基-4-氨基-4-（5-溴-2-氟苯基）吡咯烷-3-基甲醇（1264 g，3.85 mmol）的乙醇（21 L）溶液中。將混合物加熱至65-75°C并攪拌3小時(shí)。將混合物冷卻至5-10°C，加入晶種[（3S，4R）-1-烯丙基-3-（5-溴2-氟苯基）-4-（羥甲基）吡咯烷-3-yl銨；（2S，3S）-4-羥基-2,3-b為[（4-甲基苯甲?；┭趸?4-氧代丁酸酯（1.0 g），將混合物攪拌3小時(shí)。過濾固體，用冷乙醇（1.4 L）洗滌濾餅。干燥濾餅，得到白色固體的標(biāo)題化合物。第二種洗脫異構(gòu)體的Chiralanalysis：柱：IC Chiralpak，4.6 mm*250 mm*5 jim；洗脫劑：90%己烷（0.3%二乙胺）：10%乙醇（0.3%二胺）；在紫外270 nm下流速為1.0 mL/min，證實(shí)了對(duì)映體富集的（99%cc）[(3S，4R)-1-烯丙基-3-(5-溴-2-氟-苯基)-4-(羥甲基)吡咯烷-3-基]銨(2S，3S)-4-羥基-2,3-雙[(4-甲基苯甲?；?氧基]-4-氧代丁酸酯對(duì)映體，R=7.4分鐘，（1050 g，38%）。‘H NMR(400 MHz, CD3OD) ? 2.40(s, 6H), 3.05- 3.04(m, 1H), 3.57-3.31(m, 3H), 3.66-3.58(m, 4H), 3.75-3.74(m, 2H), 5.38-5.36(m, 1H),5.50-5.46(m, 1H), 5.88(s, 2H), 5.97-5.91(m, 1H), 7.10-7.05(m, 1H), 7.29(d, J=8.0 Hz,4H), 7.53-7.51(m, 1H), 7.80-7.78(m, 1H), 8.01(d, J=8.0 Hz, 4H)[2]。

圖三 L-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸一水物的合成應(yīng)用2

參考文獻(xiàn)

[1]Current Patent Assignee: AVENTISUB II - US2003/78429, 2003, A1.

[2]Current Patent Assignee: ELI LILLY - WO2016/122968, 2016, A1.Location in patent: Page/Page column 15;16.