簡(jiǎn)述
神經(jīng)氨酸酶(NA)抑制劑是近年來(lái)開(kāi)發(fā)的一類(lèi)抗流感病毒藥物，具有對(duì)各亞型流感病毒廣譜的有效性、低耐藥性、良好的患者耐受性等優(yōu)點(diǎn)，成為當(dāng)前抗擊人感染高致病性禽流感和新型甲型HxNy流感病毒最主要的一類(lèi)藥物。帕拉米韋作為一種新型NA抑制劑，可以抑制多種甲型、乙型流感病毒的NA活性[1]。本篇我們介紹的化合物帕拉米韋中間體（化學(xué)名稱(chēng)(3aR,4R,6S,6aS)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(戊烷-3-基)-4,5,6,6a-四氫-3aH-環(huán)戊烷[d]異惡唑-6-羧酸甲酯）分子式為C17H28N2O5，分子量為340.41462，常溫常壓下表現(xiàn)為白色晶體狀粉末。
合成方法
以(-)-(1S,4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-環(huán)戊烯基-1-羧酸甲酯，2-乙基丁醛肟為起始原料經(jīng)與次氯酸鈉的Diels-Alder反應(yīng)，催化氫化，N-乙酰化，脫氨基保護(hù)基，加成，水解共六步反應(yīng)可以合成目標(biāo)化合物帕拉米韋中間體，收率為35.35%[2]。
測(cè)定方法
高效液相色譜測(cè)定帕拉米韋中間體異構(gòu)體的方法特征在于：采用的色譜柱為多糖衍生物涂敷型手性色譜柱，采用的流動(dòng)相為異丙醇與正己烷的混合溶液，在高效液相色譜系統(tǒng)中采用等度洗脫。所述流動(dòng)相中，異丙醇與正己烷的體積比為10：90～20：80，所述流動(dòng)相的流速為0.8～1.0 ml/min，采用的檢測(cè)器為紫外檢測(cè)器，監(jiān)測(cè)波長(zhǎng)為215nm。該方法克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足，解決了帕拉米韋中間體異構(gòu)體的分析測(cè)定問(wèn)題，能夠有效控制目標(biāo)產(chǎn)物及其異構(gòu)體雜質(zhì)含量，免除異構(gòu)體雜質(zhì)對(duì)后續(xù)合成反應(yīng)的干擾，提高后續(xù)制備帕拉米韋的質(zhì)量，確保用藥安全，為帕拉米韋中間體的異構(gòu)體測(cè)定提供了一種準(zhǔn)確的，高效的檢測(cè)方法[3]。
應(yīng)用
將帕拉米韋中間體，氯化鎳加入到甲醇和二氯甲烷的混合溶液中，再加入硼氫化鈉和氫氧化鈉的甲醇溶液，反應(yīng)完成后加入亞硝酸鈉，乙二胺四乙酸，氨水的水溶液攪拌淬滅，萃取，減壓濃縮，醇和水混合溶劑結(jié)晶，得到(1S,2S,3S,4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯，經(jīng)進(jìn)一步合成反應(yīng)可得抗流感病毒藥物帕拉米韋[4]。
參考文獻(xiàn)
[1]顧覺(jué)奮.新型抗流感病毒強(qiáng)效神經(jīng)氨酸酶抑制劑帕拉米韋研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志, 2013, 22(9):9.DOI:CNKI:SUN:ZXYZ.0.2013-09-006.
[2]王輝,凌浩,昌盛.帕拉米韋中間體的合成[J].吉林醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào), 2016, 37(2):3.DOI:CNKI:SUN:JLDS.0.2016-02-004.
[3]李園園.一種用高效液相色譜測(cè)定帕拉米韋中間體異構(gòu)體的方法.CN202010824096.9.
[4]鄒曉東,胡錦亮,郭輝,等.一種帕拉米韋中間體的制備方法:CN202010966511.4[P].CN202010966511.4.