介紹

6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉的分子式為C?H??BrN，外觀為白色至淺黃色固體。

圖一 6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉

應用

6?溴?1 ,2 ,3 ,4?四氫異喹啉作為一種重要的四氫異喹啉衍生物，尤其在心血管中有著大量需求，它的鹽酸鹽可用于制備具有下述結構的Rho相關蛋白激酶抑制劑(PCT2019001572 , PC2017223514)。

合成

現有合成的缺點

1 .用6?溴異喹啉還原合成6?溴?1 ,2 ,3 ,4?四氫異喹啉，此方法還原條件1 .用到貴金屬Pt，成本高，不利于工藝生產，反應溫度高，反應條件苛刻；2 .用到LiAlH4反應危險性大，反應后處理會產生大量廢液；3 .R:NaBH4 ,S:AcOH ,(WO2016039408)反應產生大量的廢水廢液。最主要原因是此方法用到比較貴的原料6?溴異喹啉。

2 .以3?溴苯乙胺和氯甲酸乙酯為原料，經胺縮合化，關環(huán)，再還原得到6?溴?1 ,2 , 3 ,4?四氫異喹啉，此反應主要是還原這一步，a .用到還原劑LiAlH4，四氫呋喃作溶劑回流， 反應條件苛刻，不適合工業(yè)生產，反應后處理會產生大量廢液；b .還原劑有用BH3 ,THF ,回流20h(WO9928313) ，反應條件也劇烈，c .另外還原劑有用到(Me2SiH)2O ,C:Ru3(CO)12 ,產率達到93％，但催化劑Ru3(CO)12非常貴，不適合工業(yè)化,同時關環(huán)也存在8位溴的異構體分離困難，產率不高。

新合成方法

一種6?溴?1 ,2 ,3 ,4?四氫異喹啉新的合成工藝，包括以下步驟：

S1、在氮氣保護下，向15mmol、1 .5eq、2M硼氫化鈉的干燥過的30mLTHF溶液中滴加12mmol、0 .8eq的ZnCl2，0℃下將該混合物攪拌30分鐘，然后在0℃下緩慢滴加含10mmol、1eq的3?溴苯乙腈的THF溶液7 .5mL，反應混合物自然升至室溫并攪拌12小時，將反應液冰鹽浴冷卻至0℃，然后加入以v:v＝1:1混合的THF:水溶液20mL，接著加入40mL甲基叔丁基醚有沉淀生成，利用2M NaOH溶液添加直至反應液，使溶液達到PH＝9，過濾，用甲基叔丁基醚洗滌濾餅，合并有機相，將有機相用無水Na2SO4干燥并濃縮，得到1 .84g、產率為92％的黃色油狀物3?溴苯乙胺；

S2、在0℃下，將11mmol、1 .1eq的氯甲酸芐酯緩慢加入含10mmol、1eq的3?溴苯乙胺和含11mmol、1 .1eq的三乙胺的25mLCH2Cl2溶液中，反應液升至室溫，攪拌1小時，點板和HPLC跟蹤反應，確認反應結束，向反應混合物中加入30mL水，用AcOEt萃取整個反應液三次，合并有機相，有機相用3*30mL鹽水洗滌，有機相用無水Na2SO4干燥2h，過濾干燥劑，所得有機相用旋轉蒸發(fā)儀除掉溶劑，得到產率為90％的粗品溴代苯乙基氨基甲酸芐酯3 .01g；

S3、在20℃下,將50 .0eq三氟甲磺酸緩慢加入5 .0mmol、1eq的溴代苯乙基氨基甲酸芐中，將混合物在70℃攪拌16小時,將整個反應液倒入100mL冰水中,用20ml的CH2Cl2萃取三次反應混合物，合并有機相，有機相用3*30mL鹽水洗滌，有機相用無水Na2SO4干燥2h ,過濾，濾液用旋轉蒸發(fā)儀除掉溶劑，得到粗品，粗品用乙酸乙酯和石油醚重結晶，得到產率為80％的黃色固體6?溴?3 ,4?二氫?2H?異喹啉?1?酮0 .89g；

S4、在氮氣保護下，向2M、15mmol、1 .5eq的硼氫化鈉的干燥的30mLTHF溶液中滴加含2M、12mmol、0 .8eq的AlCl3的24mLTHF溶液，在0℃下將該混合物攪拌30分鐘，然后在0℃下緩慢滴加10mLTHF中的10mmol、1eq的6?溴?3 ,4?二氫?2H?異喹啉?1?酮，反應混合物升溫至 50℃ ，在此溫度下反應12小時，將反應冷液用冰鹽浴冷卻至0℃ ，加入飽和的氯化銨水溶液， 然后加入1M NaOH溶液直至混合溶液PH＝9，過濾并用二氯甲烷洗滌濾餅，合并有機相，有機相用3*30mL飽和的食鹽水洗滌，Na2SO4干燥并濃縮，得到粗品，粗品用二氯甲烷和甲醇重結晶，得到產率79％、HPLC純度98 .5％的淡黃色固體6?溴?1 ,2 ,3 ,4?四氫異喹啉1 .69g，NMR確認其結構。

圖二 6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉的合成

參考文獻

[1]汪勝月,閆永平,胡海威,等.一種6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉的合成工藝[P].江蘇省:CN202211377221.1,2023-04-04.